Моноклональная гаммапатия ренального значения

Понятие моноклональных гаммапатий было впервые введено Робертом Кайлом в 1978 году. В 2012 году Международная группа по изучению моноклональных гаммапатий ввела термин «моноклональная гаммапатия ренального значения» для описания гематологических состояний, при которых продуцируемый моноклональный иммуноглобулин вызывает поражение почек^[2].

В зависимости от этапа дифференцировки В-клеток клональную пролиферацию при МГРЗ можно разделить на^[1]:

• лимфоцитарную;
• лимфоплазмоцитарную;
• плазмоклеточную.

В основе гистологической классификации почечных поражений при МГРЗ лежит патоморфологический анализ биоптатов. Все поражения первоначально разделяются по наличию или отсутствию депозитов моноклонального иммуноглобулина. Депозит-ассоциированные поражения далее подразделяются по ультраструктуре на^[2]:

• организованные (фибриллярные, микротрубочковые, кристаллические);
• неорганизованные.

Отдельно выделяются поликлональные гломерулопатии с моноклональными депозитами (например, монотипичный мембранозный нефрит) и поражения без депозитов, такие как тромботическая микроангиопатия^[2].

В основе МГРЗ лежит клональная пролиферация лимфоплазмоцитарных клеток в костном мозге, продуцирующих аномальный моноклональный иммуноглобулин (М-белок) или его фрагменты. Этиологический фактор приводит к избыточной выработкк лёгких цепей, реже тяжёлых цепей иммуноглобулинов, неопластическими плазматическими клетками. Именно свойства конкретного моноклонального белка определяют тип поражения почек. М-белок может вызывать повреждение напрямую, откладываясь в тканях и приводя к обструкции канальцев, либо опосредованно, например, активируя систему комплемента. Таким образом, этиология связана не с объёмом опухолевой массы, а с патогенным потенциалом продуцируемого ею иммуноглобулина^[3][4].

Патогенез повреждения почечной ткани при МГРЗ отличается значительным разнообразием. Повреждающее действие осуществляется аномальным моноклональным иммуноглобулином или его лёгкими цепями, которые вследствие особенностей своего строения и изменённых физико-химических свойств оказывают множественное негативное влияние^[5]:

• во-первых, М-протеин может оказывать прямое токсическое воздействие на клетки;
• во-вторых, он способен вести себя подобно аутоантителу, взаимодействуя с различными молекулярными мишенями в почечной ткани;
• в-третьих, важную роль в повреждении играет активация иммунной системы, в частности системы комплемента;
• в-четвёртых, М-протеин может связываться с клетками нефрона, например, с мезангиоцитами, и накапливаться в виде депозитов, которые часто имеют организованную структуру, например, формируя амилоидные фибриллы.

Патологический процесс способен развиваться в любом отделе нефрона: клубочках, канальцах, интерстиции или сосудах. Это морфологическое разнообразие обуславливает и широкий спектр клинических проявлений, которые могут включать любой синдром поражения почек или их комбинацию^[5].

Гистологическая характеристика поражений почек при МГРЗ характеризуется большой вариабельностью^[3]:

• цилиндровая нефропатия: при световой микроскопии выявляется картина хронического тубулоинтерстициального нефрита с атрофией канальцев, интерстициальным фиброзом и наличием слоистых внутриканальцевых цилиндров. Эти цилиндры плотные, эозинофильные, гомогенные, часто слоистые или с признаками фрагментации, и могут быть частично окружены многоядерными гигантскими клетками;
• амилоидоз: характеризуется наличием ацеллюлярных розовых отложений при окраске гематоксилином и эозином. Эти отложения не окрашиваются серебрением и ШИК-реакцией, но дают классическую яблочно-зелёную анизотропию в поляризованном свете после окраски Конго красным. При иммунофлуоресценции выявляется монотипичное окрашивание на один тип лёгких цепей (каппа или лямбда). Электронная микроскопия демонстрирует наличие неветвящихся фибрилл;
• болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов: световая микроскопия показывает узловое мезангиальное расширение и утолщение базальных мембран клубочков и канальцев, что может напоминать узелки Киммельстиля — Уилсона. В отличие от амилоидоза, эти отложения имеют гранулярную, а не фибриллярную структуру, не окрашиваются Конго красным;
• почечные кристаллопатии:
  • проксимальная тубулопатия лёгких цепей: характеризуется наличием игольчатых, эозинофильных кристаллов в клетках проксимальных канальцев, которые окрашиваются в красный цвет трихромом Массона и слабо двояко преломляют в поляризованном свете. Кристаллы почти всегда состоят из каппа-лёгких цепей и часто не выявляются стандартной иммунофлуоресценцией;
  • кристаллоглобулинемия: очень редкое заболевание, при котором в просвете сосудов накапливаются гипереозинофильные внеклеточные микрокристаллы моноклонального белка;
  • кристалл-продуцирующая гистиоцитома: проявляется накоплением игольчатых кристаллов моноклональных иммуноглобулинов в гистиоцитах, которые могут обнаруживаться в костном мозге, лимфоузлах и почках.

• пролиферативный гломерулонефрит с моноклональными иммуноглобулиновыми депозитами: при световой микроскопии выявлется мембранопролиферативный или эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит, иногда с чертами мембранозной нефропатии. Иммунофлуоресценция позволяет выявить гломерулярные депозиты, окрашивающиеся на один подтип тяжёлых цепей и один тип лёгких цепей (чаще всего IgG). Электронная микроскопия выявляет гранулярные, неорганизованные отложения.
• фибриллярный гломерулонефрит: отложения при этом заболевании образуют фибриллы, напоминающие амилоидные, но не окрашиваются Конго красным. Чаще всего при световой микроскопии наблюдается картина мембранопролиферативного гломерулонефрита. Иммунофлуоресценция обычно показывает отложения поликлонального IgG (чаще подкласса IgG4) и поликлональных лёгких цепей.
• имммунотактоидная гломерулопатия: гистологически характеризуется фокальными моноклональными депозитами, формирующими паттерн мембранопролиферативного гломерулонефрита. При электронной микроскопии депозиты организованы в параллельно расположенные микротрубочки. Окраска на C3 часто положительна, в то время как на Конго красный — отрицательна;
• криоглобулинемия I типа: связана с преципитацией моноклонального белка. При световой микроскопии характерным признаком является эндокапиллярная пролиферация с паттерном мембранопролиферативного гломерулонефрита, часто с наличием гомогенных эозинофильных тромбов в просвете капилляров.

МГРЗ часто остаётся нераспознанной ввиду своей редкости и недостаточной осведомлённости врачей о данном состоянии. Распространённость клинически значимой МГРЗ составляет около 6 % среди всех пациентов с данной патологией. Заболевание обычно манифестирует в возрасте между пятым и шестым десятилетием жизни. Его распространённость достигает 3 % у пациентов старше 50 лет и увеличивается до 5 % среди лиц старше 70 лет. Мужчины страдают чаще женщин. У афроамериканцев риск развития данной патологии в три раза выше по сравнению с белым населением^[6].

По данным Научно-исследовательского института нефрологии, распространённость патологии почек, связанной с каким-либо вариантом моноклональной гаммапатии, составляет 7,5 % среди всех пациентов, которым выполнена диагностическая биопсия почки. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, заболеваемость гломерулярными, тубулоинтерстициальными болезнями почек, другими болезнями почек и мочеточника в 2017 г. составила 255 случаев на 100 тыс. взрослого населения. Принимая во внимание, что существенная часть этих случаев представлена заболеваниями, для диагностики которых не требуется выполнения морфологического исследования нефробиоптата (инфекционный тубулоинтерстициальный нефрит, рефлюкс-нефропатия и пр.), и распространённость МГРЗ 4 %, основанную на морфологической верификации диагноза, можно заключить, что заболеваемость МГРЗ, в целом близка к критериям орфанного заболевания (10,2 случая на 100 тыс. взрослого населения в год)^[1].

Клинические проявления МГРЗ разнообразны и зависят от того, какой отдел почки поражён — клубочковый, канальцево-интерстициальный или сосудистый, причём часто наблюдается сочетание симптомов поражения нескольких отделов. Начальные симптомы могут быть неспецифичными и включать общее недомогание, слабость, потерю веса, снижение аппетита и боли в костях. В ряде случаев заболевание манифестирует фульминантно с картиной острого повреждения почек, требующего диализа, или клинической картины тяжёлой гиперкальциемии^[3][6].

Электрофорез сывороточных белков и выявление свободных лёгких цепей в сыворотке методом иммуноферментного анализа: позволяет выявить М-белок даже при низких его концентрациях^[3].

Гистологическое исследование биоптата почки: гистологическая картина поражений почек при моноклональных гаммапатиях разнообразна и зависит от типа депозитов^[1][2]:

• при световой микроскопии могут выявляться внутриканальцевые цилиндры (нефропатия цилиндров), ацеллюлярные депозиты с положительной реакцией на Конго красный (амилоидоз) или узловое мезангиальное расширение без окрашивания Конго красным (болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов);
• электронная микроскопия позволяет дифференцировать ультраструктуру депозитов: фибриллярную (амилоидоз, фибриллярный гломерулонефрит), микротрубочковую (иммунотактоидная гломерулопатия, криоглобулинемия) или гранулярную (болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов), а также выявлять кристаллы в канальцах или сосудах (кристаллопатии).

Иммунофлуоресцентный анализ или иммуногистохимическое исследование: в почечной паренхиме определяются депозитов молекул М-протеина^[1].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями^[3]:

• гиперкальциемия;
• синдром гипервязкости крови;
• синдром опухолевого лизиса;
• POEMS-синдром (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и поражения кожи).

К возможным осложнениям МГРЗ относятся^[3]:

• острое повреждение почек;
• хроническая болезнь почек;
• гиперкальциемия;
• синдром гипервязкости крови;
• почечная недостаточность;
• костные осложнения, включая переломы;
• периферическая нейропатия.

Основой лечения является терапия, направленная на устранение патологического клона клеток, продуцирующего М-протеин^[6].

В случаях, резистентных к стандартной терапии, в частности при амилоидозе или болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов, может быть рассмотрен вопрос об аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток^[6].

Трансплантация почки является эффективным методом лечения пациентов с терминальной почечной недостаточностью, обусловленной МГРЗ, поскольку низкая опухолевая масса сама по себе не приводит к высокой смертности. Однако основным риском после трансплантации является рецидив исходного заболевания, что может привести к потере трансплантата^[6].

Плазмаферез и гемодиализ применяются для снижения концентрации патогенных белков в крови. Однако эффективность плазмафереза при цилиндровой нефропатии ограничена из-за большого объёма распределения свободных лёгких цепей и их быстрого восстановления в плазме после процедуры^[3].

МГРЗ ренального значения нельзя расценивать как доброкачественное состояние, поскольку продуцируемый клоном М-протеин вызывает необратимое прогрессирование почечной дисфункции с последующим развитием терминальной стадии хронической болезни почек. Развитие этого состояния существенно ухудшает прогноз пациента, значительно повышая риски фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, приводит к инвалидизации и требует больших экономических затрат на проведение заместительной почечной терапии^[1].

Почечный прогноз при МГРЗ сопоставим по тяжести с поражением почек при множественной миеломе и значительно хуже, чем при других нефропатиях. Кроме того, МГРЗ характеризуется повышенным риском злокачественной трансформации клона, что ухудшает общий прогноз выживаемости. Риск такой трансформации при МГРЗ более чем в три раза превышает стандартные показатели и в течение первого года наблюдения достигает 10 %^[1].

На выживаемость трансплантата при пересадке почки влияют несколько факторов: достижение гематологической ремиссии до операции, уровень протеинурии, своевременность диагностики, прогноз основного гематологического заболевания и чувствительность к терапии^[6].

Не разработано.

Не разработана.