АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
2219276 статей на русском языкеО РУВИКИ

Синдром Кагами — Огата

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Синдром Кагами — Огата — это редкое генетическое заболевание, вызываемое мутациями в материнской 14 хромосоме или отцовской однородительской дисомией по 14 хромосоме (upd(14)pat)[1]. Его клиническая картина включает комплекс характерных признаков: узкую колоколообразную грудную клетку, укороченные рёбра с крючкообразной деформацией (по типу «вешалки для одежды»), а также дефекты передней брюшной стенки. К пренатальным маркерам относятся многоводие и увеличенная плацента[2]. Кроме того, у пациентов наблюдается специфический лицевой дисморфизм, такой как выступающий лоб, гирсутизм в лобной области, вогнутая переносица, микрогнатия и/или ретрогнатия, полные щёки, крыловидная складка на шее и выступающий фильтрум[3].

Общие сведения
Синдром Кагами-Огата
МКБ-10-КМ Q99.8
OMIM 608149
MeSH C536471

История

Впервые синдром был описан Вангом и его коллегами в 1991 году в ходе исследования, связанного с идентификацией отцовской однородительской дисомии хромосомы 14 (upd(14)pat), однако своё название он получил благодаря Масаё Кагами и Цутому Огата, которые подробно описали этот синдром[4].

Этиология

Существует три основных причины, которые могут вызывать данный синдром:

  1. Отцовская однородительская дисомия 14-й хромосомы (upd(14)pat) встречается в 55-70 % случаев синдрома. Обычно это возникает из-за нерасхождения хромосом во время мейоза в ооците, что приводит к его нуллисомии по 14-й хромосоме. При оплодотворении такого ооцита нормальным сперматозоидом образуется зигота с моносомией по 14-й хромосоме. Поскольку аутосомная моносомия нежизнеспособна, для восстановления диплоидного набора запускается механизм компенсации — оставшаяся одиночная хромосома дублируется. В результате возникает однородительская дисомия, при которой обе хромосомы унаследованы от отца. Это приводит к нарушению импринтинга и проблемам с экспрессией генов
  2. Эпимутация (гиперметилирование) на 14-й материнской хромосоме встречается в 10-20 % случаев. Эпимутация влияет не на ДНК, а на экспрессию генов посредством химических взаимодействий. В этом случае гены на 14-й материнской хромосоме метилируются и впоследствии деактивируются.
  3. Делеция 14q32.2 материнской хромосомы 14 встречается в 10-20 % случаев

Гены, мутация которых может привести к заболеванию, расположены в локусе 14q32.2. Это следующие гены: MEG3, RTL1, MEG8[5].

Патогенез

Основным патогенетическим механизмом синдрома Кагами-Огата является повышенная экспрессия гена RTL1. Это происходит из-за отсутствия функционального антисмыслового транскрипта RTL1as (RTL1 antisense) материнского происхождения, который в норме действует как транс-действующий репрессор экспрессии смыслового гена RTL1. В норме материнский аллель в локусе 14q32.2 содержит неметилированную межгенную дифференциально метилированную область MEG3/DLK1:IG-DMR и неметилированный MEG3:TSS-DMR. Это обеспечивает экспрессию RTL1as с материнского аллеля, который, в свою очередь, подавляет экспрессию отцовского аллеля RTL1[6].

К нарушению этого механизма приводят несколько типов генетических и эпигенетических аномалий:

1. Отцовская однородительская дисомия 14 (upd(14)pat)

При upd(14)pat эмбрион наследует две копии хромосомы 14 от отца и ни одной — от матери. Следовательно, в его геноме полностью отсутствует материнский аллель с неметилированными DMR-областями и функциональным RTL1as, что приводит к нерегулируемой сверхэкспрессии RTL1. Пожилой возраст матери является фактором риска возникновения моносомии, которая затем компенсируется до upd(14)pat.

2. Эпимутация (гиперметилирование)

Гиперметилирование обычно неметилированных материнских MEG3/DLK1:IG-DMR и MEG3:TSS-DMR приводит к эпигенетическому сайленсингу этих регионов. Это нарушает транскрипцию RTL1as и, как следствие, вызывает сверхэкспрессию RTL1.

3. Делеции материнского аллеля, затрагивающие MEG3/DLK1:IG-DMR и/или MEG3:TSS-DMR, приводят к отсутствию функционального RTL1as и, как результат, к сверхэкспрессии RTL1.

4. Делеции, затрагивающие только локус RTL1as на материнской хромосоме, приводят к прямой потере его экспрессии и, как следствие, к сверхэкспрессии RTL1 без изменения паттерна метилирования соседних DMR.

5. Транслокации, нарушающие целостность региона между промотором MEG3 и геном RTL1as, подавляют транскрипцию последнего, что в конечном итоге также ведёт к сверхэкспрессии RTL1[6].

Эпидемиология

Распространённость этого заболевания составляет менее 1 случая на 1 000 000 человек[7].

Диагностика

Пренатальная диагностика

При проведении УЗИ с 25-й недели гестации характерными признаками являются многоводие и увеличение плаценты. Аномалии развития грудной клетки и передней брюшной стенки визуализируются примерно у 40 % плодов[6].

Клиническая картина

Существует ряд признаков, на основе которых можно предположить наличие синдрома Кагами — Огата. Специфическими признаками являются узкая колоколообразная грудная клетка укороченные рёбра с крючкообразной деформацией (по типу «вешалки для одежды»), полные щёки и выступающая надбровная дуга. Для синдрома также характерны:

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетическое тестирование — подтверждает недостаточную экспрессию антисмыслового транскрипта RTL1as материнского происхождения[6].

Инструментальная диагностика

Рентгенография грудной клетки — измеряют угол рёбер (среднее значение углов между центром шестого рёбра сзади и горизонтальной осью с обеих сторон). Если угол больше 25°, следует заподозрить синдром Кагами-Огата[8].

Дифференциальная диагностика

Осложнения

Лечение

Заболевание неизлечимо. Лечение носит только симптоматический характер[6].

Прогноз

Прогноз при таком синдроме неблагоприятный, так как около 30 % пациентов умирают вскоре после рождения или в течение 1 года жизни[9].

Примечание

  1. ↑ Kagami M., Kurosawa K., Miyazaki O. et al. Comprehensive clinical studies in 34 patients with molecularly defined UPD(14)pat and related conditions (Kagami-Ogata syndrome) (англ.) // European journal of human genetics : EJHG. — 2015. — No. 23(11). — P. 1488–1498.
  2. ↑ Семенова Н. А., Анисимова И. В., Володин И. В. и др. Делеция импринтированного региона 14q32.2 у пациента с синдромом Кагами-Огата // Медицинская генетика. — 2018. — № 17(11). — С. 43—47.
  3. ↑ 1 2 Sakaria R. P., Mostafavi R., Miller S. et al. Kagami-Ogata Syndrome: Case Series and Review of Literature (англ.) // AJP Rep. — 2021. — No. 11(2). — P. 65—75.
  4. ↑ Ogata T., Kagami M. Kagami-Ogata syndrome: A clinically recognizable upd(14)pat and related disorder affecting the chromosome 14q32.2 imprinted region (англ.) // Journal of human genetics. — 2015. — Vol. 61.
  5. ↑ Van der Werf I. M., Buiting K. , Czeschik C. et al. Novel microdeletions on chromosome 14q32.2 suggest a potential role for non-coding RNAs in Kagami-Ogata syndrome (англ.) // European journal of human genetics. — 2016. — No. 24(12). — P. 1724–1729.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Ogata T., Kagami M. Kagami-Ogata Syndrome (англ.). GeneReviews (24 октября 2024).
  7. ↑ Kilich G., Hassey K., Behrens E. M. et al. Kagami Ogata syndrome: a small deletion refines critical region for imprinting (англ.) // npj Genomic Medicine. — 2024-01-11. — Vol. 9, iss. 1. — ISSN 2056-7944. — doi:10.1038/s41525-023-00389-2.
  8. ↑ Suriapperuma T., Randeny S., Mettananda S. Kagami–Ogata syndrome: a case report (англ.) // Journal of Medical Case Reports. — 2022-07-22. — Vol. 16, iss. 1. — ISSN 1752-1947. — doi:10.1186/s13256-022-03512-6.
  9. ↑ Hu J., Zhang Y., Yang Y. et al. Case report: Prenatal diagnosis of Kagami-Ogata syndrome in a Chinese family (англ.) // Frontiers in genetics. — 2022. — Vol. 13.

Дополнительно по теме

Категории