Родился Франческо Содерини 10 июня 1453 года, во Флоренции, Флорентийская республика. Происходил из знатной семьи, связанной с семьёй Медичи. Франческо был шестым из семи детей Томмазо Содерини и Дианоры Торнабуони. Его называли кардиналом Вольтерры[1].
В ноябре 1480 года он был членом флорентийского посольства перед папой Сикстом IV, чтобы попросить снять интердикт, который он наложил против Флоренции из-за заговора Пацци. Содерини произнёс речь, которая очень впечатлила Папу Сикста IV[1].
Когда, где и кем был рукоположен, информация отсутствует. В сентябре 1491 года он впервые отслужил мессу в кафедральном собореВольтерры при содействии Якопо Герарди и Марио Маффеи, двух друзей из Римской курии, которые были держателями должностей в епархии. Содерини был отсутствующим епископом и руководил епархией через генерального викария[1].
Летом 1494 года он покинул Римскую курию и вернулся во Флоренцию, чтобы служить дипломатом на службе у флорентийского государства. 24 декабря 1495 года Содерини был послан Флоренцией в качестве посланника при короле Франции Карле VIII, оставался в должности до сентября 1497 года. Флорентийский посол в Милане с 28 декабря 1498 года, оставался в должности до 1499 года. 21 октября 1500 года Содерини был назначен послом Флоренции при Папе Александре VI, посольство продолжалось менее четырех месяцев, в то время распространялись слухи, что Папа хотел сделать Чезаре Борджиа королём Романьи и восстановить Пьеро де Медичи во Флоренции[1].
Епископ Содерини был отправлен послом Флоренции в ещё две миссии во Францию, первая с сентября 1501 года по май 1502 года, а вторая с ноября 1502 по июнь 1503 года. Содерини был возведён в кардиналы по просьбе короля Франции Людовика XII. 22 июня 1502 года он покинул Флоренцию в сопровождении Никколо Макиавелли в качестве посла Флоренции к Чезаре Борджиа, посольство продолжалось до ноября того же года[1].
Участвовал в Конклаве 1513 года, который избрал Папу Льва X, хотя он был болен, он остался возле Кантории, на втором этаже Ватиканского Апостольского дворца. Получил многочисленные бенефиции в Италии от нового Папы Льва X. Когда епархия Сабины была восстановлена за кардиналом Бернардино Лопесом де Карвахалем, когда он был восстановлен в сане кардинала, кардинал Содерини был переведён в епархию Тиволи как episcopatus cardinalis (кардинал-епископ) 27 июня 1513 года, до тех пор, пока субурбикарная епархия не станет вакантной[1].
5 ноября 1513 года в Витербо он был назначен папским легатом в Риме на время отсутствия Папы Льва X, который отправился во Флоренцию и Болонью. 12 июня 1514 года назначен епископ Виченцы, занимал её до 14 марта 1524 года. Администратор епархии Нарни вскоре после 21 апреля 1515 года до 18 мая 1517 года. 18 июля 1516 года избран кардиналом-епископом Палестрины. Администратор епархии Ананьи с 1517 года по 5 марта 1523. Он проживал в Риме в Борго[1].
На консистории от 8 июня 1517 года он был обязан признать свою причастность к заговору кардиналов Бандинелло Саули и Альфонсо Петруччи и предложив папскую тиару кардиналу Раффаэле Сансони Галеотти Риарио. Он получил благосклонность кардинала, заплатив 12 500 дукатов, сумму, которая была удвоена вскоре после этого. Опасаясь за свою жизнь, он отправился в Палестрину в дом Колонна. Он получил от Папы, при посредничестве короля Франции, разрешение пойти в Фонди, обещая не покидать Неаполитанское королевство и жить в отставке. После смерти Папы Льва X, он вернулся в Рим в декабре 1521 года[1].
Участвовал в Конклаве 1521—1522 годов, который избрал Папу Адриана VI. На консистории от 21 февраля 1523 года он был одним из трёх кардиналов, призванных искать мира. Он присутствовал при прибытии в Рим нового Папы Адриана VI, находившегося в Испании во время своего избрания[1].
Кардинал Содерини был назначен губернатором Равенны, а другие кардиналы разделили другие города Папской области. Его великий противник, кардинал Джулио Медичи, уединившись во Флоренции в октябре 1522 года, освободив кардинала Содерини от своих интриг. Он написал королю Франции, призывая его оккупировать Сицилию и добиться разрыва между Папой Адрианом VI и Медичи, к которым он имел большую привязанность. Он был обвинён Папой, который послал за ним вечером 27 апреля 1523 года. Кардинал был арестован и отправлен в замок Святого Ангела. Все его документы и ценные предметы были конфискованы. На консистории, на следующий день, его процесс был поручен трём кардиналам. Он заболел в июне 1523 года, его имущество и трое его слуг были возвращены ему добротой папы; этот процесс продолжался, несмотря на вмешательство короля Франции Франциска I и нескольких кардиналов[1].
Скончался кардинал Франческо Содерини 17 мая 1524 года, в своём доме в Торре Сангиньи, в Риме. Из-за страха перед чумой было решено, что будут участвовать в отпевании только кардиналы и чиновники-прелаты, оно произошло в церкви Санта-Мария-дель-Пополо утром следующего дня, 18 мая. С надгробной речью выступил римский гуманист Баттиста Казали. Тело было погребено рядом со своим братом Пьеро Содерини в этой церкви[1].