Антисинтетазный синдром
Антисинтета́зный синдро́м (АСС) — подтип идиопатической воспалительной миопатии, тесно ассоциированный с интерстициальным заболеванием лёгких и наличием антител к аминоацил-тРНК-синтетазам (антисинтетазных антител). Хотя клинические проявления разнообразны, классическая триада симптомов включает интерстициальное поражение лёгких, миозит и артрит, но не ограничивается ими. Аминоацил-тРНК-синтетаза, являющаяся мишенью антисинтетазных антител, антителлокализуется в цитоплазме клеток и участвует в трансляции мРНК, однако роль этих антител в этиопатогенезе заболевания остаётся неясной[2].
История
После классификации дерматомиозита и полимиозита, предложенной Боханом и Питером в 1975 году, дополнительные исследования расширили понимание гетерогенных фенотипов пациентов с идиопатическими воспалительными миопатиями. В 1980-х годах были обнаружены аутоантитела к аминоацил-тРНК-синтетазам. В начале 1990-х несколько исследовательских групп отметили, что пациенты с этими антителами имеют характерные клинические особенности, что привело к официальному признанию АСС как отдельной нозологии. Кроме того, были выявлены более стёртые формы заболевания[3].
Классификация
АСС относится к группе идиопатических воспалительных миопатий, куда также входят полимиозит, дерматомиозит, иммуноопосредованная некротическая миопатия, миозит с тельцами включения и миозит-ассоциированные перекрёстные синдромы[4].
Этиология
АСС связан с наличием аутоантител к аминоацил-тРНК-синтетазам. Эти ферменты играют ключевую роль в транскрипции РНК и синтезе белков. С АСС ассоциированы аутоантитела против восьми аминоацил-тРНК-синтетаз: HisRS (анти-Jo-1), ThrRS (анти-PL-7), AlaRS (анти-PL-12), GlyRS (анти-EJ), IleRS (анти-OJ), AsnRS (анти-KS), PheRS (анти-Zo) и TyrRS (анти-HA/YRS). Наиболее распространены антитела anti-Jo-1[4].
Патогенез
Современные представления об АСС, как и о других аутоиммунных заболеваниях, предполагают дисфункцию врождённого и приобретённого иммунитета, которая запускается воздействием факторов окружающей среды. Это приводит к селекции иммунных клеток, распознающих собственные антигены, что вызывает развитие аутоиммунного ответа. Подобная селекция происходит при определённых условиях (например, генетическая предрасположенность), способствующих продукции аутоантигенов[5].
Широко распространено предположение, что лёгкие могут быть первичным очагом патогенеза заболевания. Наблюдательные исследования отмечают повышенную частоту респираторных заболеваний или контакта с раздражающими факторами окружающей среды перед манифестацией миозита. Считается, что вызванный такими воздействиями стресс или гибель эпителиальных клеток приводит к высвобождению микрочастиц, содержащих цитоплазматические и ядерные компоненты, в том числе цитоплазматические аминоацил-тРНК-синтетазы. Эти антигены активируют иммунную систему, что способствует выработке антисинтетазных антитела. Хотя продукция антител у таких пациентов осуществляется В-клетками, ключевую роль в их образовании играют активированные Т-лимфоциты[5].
Эпидемиология
Эпидемиология АСС остаётся недостаточно изученной. Согласно исследованию, проведённому в Манчестере, распространённость идиопатических воспалительных миопатий (по критериям классификации EULAR/ACR) составляет 17,6 случая на 1 миллион человек в год, при этом 28 % случаев были идентифицированы как АСС. Женщины болеют чаще мужчин, а средний возраст дебюта заболевания колеблется от 43 до 60 лет. Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов негроидной расы интерстициальное поражение лёгких может встречаться чаще и протекать тяжелее, однако в целом этническая принадлежность не оказывает существенного влияния на эпидемиологию синдрома[2].
Диагностика
Клиническая картина
Проявления АСС имеют схожие черты: лихорадка, миозит, интерстициальное поражение лёгких, воспалительный полиартрит, синдром Рейно или «руки механика». Гетерогенность симптомов во многом обусловлена разными типами антисинтетазных антител. Классическая триада в виде поражения лёгких, миозита и артрита наблюдается лишь у небольшой части пациентов. Со временем частота выявления полной триады увеличивается, что подчёркивает прогрессирующий характер заболевания. Характерно поражения различных систем органов, в частности[4][5]:
- поражение мышц: мышечная симптоматика при АСС может включать миалгии и слабость, у части пациентов отмечается дисфагия. Выраженность мышечных проявлений варьирует в зависимости от типа антител. В некоторых случаях отмечается поражение дыхательной мускулатуры;
- поражение суставов: артрит и артралгии часто встречаются при АСС. Частота суставного синдрома варьирует в зависимости от исследуемой группы и профиля антител. Артрит обычно симметричный, полиартикулярный, с преимущественным вовлечением кистей и лучезапястных суставов. Хотя в большинстве случаев артрит носит неэрозивный характер, у части пациентов возможно развитие эрозивных изменений, особенно при наличии ревматоидного фактора или антител к цитруллинированным белкам. Описаны случаи олигоартрита и асимметричного артрита;
- кожные проявления: синдром Рейно является значимым проявлением АСС и может быть первым симптомом. Характерным признаком является «руки механика» — гиперкератотические, шелушащиеся высыпания на ладонях и радиальной поверхности пальцев. Этот симптом часто регрессирует на фоне терапии и может служить маркером активности заболевания. Реже наблюдаются другие кожные проявления, характерные для дерматомиозита, например, папулы Готтрона, гелиотропная сыпь и кальциноз. Описан также аналог «рук механика» — «стопы туриста» с аналогичными изменениями на стопах;
- лёгочные проявления: интерстициальное поражение лёгких является наиболее частым внемышечным проявлением АСС. Клиническая картина варьирует от постепенно прогрессирующей одышки при физической нагрузке до подострого или острого начала заболевания. В редких случаях наблюдается быстро прогрессирующая форма, сопровождающаяся риском летального исхода. У части пациентов поражение лёгких выявляется случайно при скрининговом обследовании, будучи бессимптомным на начальных стадиях. Также описаны случаи пациентов с развитием лёгочной гипертензии и плеврита с развитием гидроторакса;
- иные проявления: лихорадка наблюдается более чем у трети пациентов в течение заболевания. К возможным кардиологическим проявлениям относятся миокардит, аритмии, перикардит и гидроперикард.
| Выявляемые антитела | Особенности клинической картины |
|---|---|
| Анти-Jo-1 (антигистидил-тРНК-синтетаза) | Наиболее распространённые антитела при АСС. Ассоциированы с полиартикулярным артритом и мышечным вовлечением. В начале заболевания часто проявляется изолированным артритом. Характерны «руки механика». Поражение лёгких обычно протекает легче |
| Анти-PL7 (антитреонил-тРНК-синтетаза) и анти-PL12 (антиаланил-тРНК-синтетаза) | Часто вызывают тяжёлое интерстициальное поражение лёгких, которое может быть первым проявлением болезни. Миозит наблюдается примерно у половины пациентов, часто сопровождается гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и дисфагией. Повышена частота сердечных проявлений (перикардит, миокардит) |
| Анти-OJ (антиизолейцил-тРНК-синтетаза) | Чаще проявляется тяжёлым миозитом с некрозом мышц |
| Анти-EJ (антиглицил-тРНК-синтетаза) | Дебютирует изолированным поражением лёгких. Хорошо отвечает на иммуносупрессию, но возможны рецидивы |
| Анти-KS (антиаспарагинил-тРНК-синтетаза), анти-HA/YRS (антитирозил-тРНК-синтетаза), анти-Zo (антифенилаланил-тРНК-синтетаза) | Чаще вызывает изолированное поражение лёгких |
| Анти-CCP (антицитруллинированные пептиды) | Ассоциирована с ревматоидным эрозивным артритом. Часто резистентны к стандартной терапии |
| Анти-Ro52 | Ассоциирована с более тяжёлым и рефрактерным к терапии поражением лёгких . Реже наблюдается мышечное вовлечение, чаще болеют женщины |
Инструментальная диагностика
Компьютерная томография является ключевым методом диагностики интерстициального поражения лёгких при АСС. Типичные находки включают участки по типу «матового стекла», линейные уплотнения, сетчатые изменения и тракционные бронхоэктазы, возникающие вследствие фиброза лёгочной ткани. В ряде случаев могут визуализироваться участки консолидации — плотные очаги с потерей нормальной бронхососудистой структуры. Наиболее часто при АСС встречаются три основных радиологических паттерна: неспецифическая интерстициальная пневмония, организующаяся пневмония и их сочетание. Ни один из этих паттернов не является специфичным для какого-либо конкретного типа антисинтетазных антител — все описанные изменения могут встречаться при любом серологическом варианте заболевания[2].
Биопсия лёгкого с гистологическим исследованием биоптата: характерны гистологические проявления неспецифической интерстициальной пневмонии и диффузное альвеолярное повреждение[2].
Биопсия мышц с гистологическим исследованием биоптата: характерно выявление мононуклеарных клеточных инфильтратов, некроза мышечных волокон и некротизирующей миопатии[2].
Электромиография: выявляет раннее рекрутирование потенциалов двигательных единиц со спонтанной активностью — характерный признак воспалительной миопатии[2].
Магнитно-резонансная томография позволяет выявить отёк мышц и фасций, а также жировое замещение мышечной ткани. При хроническом течении миозита на Т1-взвешенных изображениях визуализируются атрофические изменения с признаками жировой дегенерации мышц[2].
Рентгенография кистей: характерно выявлением периартикулярных кальцификатов (отложения солей кальция в мягких тканях вокруг суставов), эрозии суставных поверхностей и подвывихи мелких суставов кистей[2].
Лабораторная диагностика
Серологическая диагностика: необходима для выявления характерных антител. Используется метод иммунофлуоресцентного анализа[2].
Диагностические критерии
Согласно диагностическим критериям Соломона от 2011 года, диагноз АСС выставляется на основании наличия антисинтетазных антител в сочетании с одним большим и двумя малыми критериями. К критериям относятся[4]:
- большим критерии:
- миозит (по критериям Бохана и Питера);
- интерстициальное поражение лёгких;
- малые критерии:
- артрит;
- синдром Рейно;
- «руки механика».
Согласно диагностическим критериям Коннорса от 2010 года, диагноз АСС выставляется на основании наличия антисинтетазных антител в сочетании с не менее чем одним из следующих признаков[4]:
- миозит по критериям Бохана и Питера;
- интерстициальное поражение лёгких;
- артрит;
- феномен Рейно;
- руки механика;
- стойкая лихорадка неясного генеза.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика АСС проводится со следующими состояниями[6]:
- ревматоидный артрит;
- полимиозит;
- дерматомиозит;
- миозит с тельцами включения;
- некротизирующая аутоиммунная миопатия;
- идиопатические интерстициальные заболевания лёгких.
Осложнения
Длительное применение иммунодепрессантов повышает риск инфекций и других побочных эффектов. Со стороны болезни наиболее тяжёлыми последствиями являются прогрессирующее интерстициальное поражение лёгких, которое в конечном итоге может потребовать трансплантации, развитие лёгочной гипертензии, повышенный риск злокачественных новообразований[4].
Лечение
Лечение АСС носит комплексный характер и направлено на подавление аутоиммунного воспаления, контроль симптомов и предотвращение осложнений. Основу терапии составляют глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон), которые назначаются в высоких дозах при острых проявлениях болезни с последующим постепенным снижением. Для поддержания ремиссии и минимизации побочных эффектов длительной стероидной терапии используются иммунодепрессанты — метотрексат, азатиоприн или микофенолата мофетил. В случаях резистентного течения заболевания, особенно при прогрессирующем интерстициальном поражении лёгких, применяются биологические препараты, в частности ритуксимаб (моноклональные антитела к CD20). Симптоматическая терапия включает противовоспалительные средства при артрите, вазодилататоры при синдроме Рейно, ингибиторы протонной помпы при гастроэзофагеальном рефлюксе. Особое внимание уделяется лечению интерстициального заболевания лёгких, которое может потребовать дополнительного назначения антифиброзных препаратов[4][6].
У пациентов с терминальной стадией интерстициального поражения лёгких на фоне АСС трансплантация лёгких может стать единственным возможным вариантом лечения. В соответствии с международными рекомендациями направление на оценку для трансплантации лёгких рассматривается при наличии следующих критериев: потребность в кислородотерапии, снижение диффузионной способности лёгких менее 40 %, прогрессирование заболевания несмотря на проводимую терапию, быстрое ухудшение показателей функции внешнего дыхания или любые признаки лёгочной гипертензии[5].
Прогноз
Прогноз заболевания вариабелен и зависит от типа антител, выраженности поражения лёгких и своевременности терапии. Наиболее благоприятное течение наблюдается у пациентов с anti-Jo-1 антителами, для которых характерны преобладание миозита и артрита, а также лучшая выживаемость (5-летняя — 90 %, 10-летняя — 70 %). Напротив, наличие anti-PL7/PL12 ассоциировано с агрессивным интерстициальным поражением лёгких, более поздней диагностикой и худшим прогнозом (5-летняя выживаемость — 75 %, 10-летняя — 49 %). Основные причины летальности — прогрессирующий лёгочный фиброз и лёгочная гипертензия. Онкологический риск остаётся спорным, однако в редких случаях АСС может приводит к развитию злокачественных новообразований[3][5].
Профилактика
В рамках комплексной профилактики осложнений АСС рекомендуется проведение плановой вакцинации против пневмококковой инфекции, COVID-19, сезонного гриппа и респираторно-синцитиального вируса, независимо от текущей иммуносупрессивной терапии. Обязательным компонентом профилактики является назначение витамина D, а при длительной глюкокортикоидной терапии у пациентов с риском остеопороза — добавление бисфосфонатов[5].
Особое внимание уделяется профилактике пневмоцистной пневмонии, которая показана пациентам, получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, включая комбинированные схемы лечения. Решение о профилактике учитывает также показатели иммунного статуса[5].
Примечания
Литература
- Антелава Ольга Алексеевна, Тарасова Г. М., Сажина Е. Г., Олюнин Ю. А., Балабанова Р. М., Насонов Е. Л. Антисинтетазный синдром наиболее тяжёлый подтип полимиозита/дерматомиозита (описание случаев) // Современная ревматология. — 2009. — № 4.
- Антелава О.А., Тарасова Г.М., Сажина Е.Г., Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Насонов Е.Л. Антисинтетазный синдром - наиболее тяжёлый подтип полимиозита/дерматомиозита (описание случаев) // Современная ревматология : журнал. — 2009. — Т. 3, № 4. — С. 54—58. — doi:10.14412/1996-7012-2009-574.
- Антелава О.А., Хелковская-Сергеева А.Н., Тарасова Г.М. [и др.] Применение анти-В-клеточной терапии при антисинтетазном синдроме как наиболее тяжёлом подтипе полимиозита/дерматомиозита // Терапевтический архив : журнал. — 2014. — Т. 86, № 5. — С. 109—115.