Альфа-адреноблокаторы

Адренорецепторы по своей химической природе являются гликопротеинами, который состоят из сотен остатков аминокислот, цепочка из которых проникает через мембрану, образуя соединённые между собой домены, причём COOH-конец расположен в цитоплазме, а NH₂-конец — в тканевой жидкости. По степени чувствительности рецепторов к таким катехоламинам, как адреналин и норадреналин, в 1948 году американским фармакологом Раймондом П. Алквистом было предложено выделить 2 типа: альфа-рецепторы, более восприимчивые к норадреналину, чем к адреналину, и бета-рецепторы, в одинаковой степени реагирующие и на адреналин, и на норадреналин^[4].

Градация альфа-рецепторов на 2 подтипа — альфа₁ и альфа₂ — связана с их структурными особенностями и оказываемым лекарственным эффектом. Альфа₁-рецепторы сосредоточены в постсинаптической мембране и связаны с активностью фосфолипазы A2, осуществляющей гидролиз SN-2 ацильной цепи, и фосфолипазы С, гидролизующей связь между глицериновым остатком и полярной группой. Активация данных рецепторов приводит к росту концентрации ионов кальция и образованию арахидоновой кислоты. Науке известны три разновидности альфа₁-адренорецепторов: альфа_1A, альфа_1B, альфа_1D^[5]. При связывании норадреналина с альфа₂-рецепторами приводит к угнетению активности аденилатциклазы, и, как следствие, к снижению внутри клетки концентрации циклической формы аденозинмонофосфата^[6].

Среди альфа-адреноблокаторов, основываясь на избирательности их лекарственного действия, выделяют неселективные, оказывающие влияние как на постсинаптические альфа₁, так и на пресинаптические альфа₂ адренорецепторы, и селективные, которые способны избирательно блокировать альфа₁-адренорецепторы. Среди второй подгруппы препаратов выделяются уроселективные альфа_1а-адреноблокаторы, что связано с их преимущественным влиянием на альфа-рецепторы мочевыделительной системы^[7].

Взаимодействие препаратов группы с альфа-адренергическими рецепторами может быть как обратимым, при котором блокирующий эффект преодолевается высокими концентрациями агонистов (обратимыми антагонистами являются, например, фентоламин и празозин), так и необратимым (примером является феноксибензамин), при котором, соответственно, невозможно с помощью агонистов повлиять на блокирующие свойства действующих соединений. Продолжительность действия обратимого антагониста определяется периодом его полувыведения и скоростью, с которой прекращается взаимодействие с рецептором — чем меньше препарат находится в организме, тем легче преодолеть альфа-адреноблокирующий эффект. В свою очередь, антагонистическая активность к альфа-адренорецепторам при использовании необратимого антагониста сохраняется и после его выведения из организма — в таком случае скорость восстановления тканей зависит от занимающего до нескольких дней синтеза новых рецепторов^[8].

Производные алкалоидов спорыньи: например, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, ницерголин^[9].

Синтетические альфа-адреноблокаторы: например фентоламин, пирроксан^[10].

Избирательные блокаторы альфа₁-адренорецепторов: например, празозин, доксазозин^[11].

Спорынья (лат. Claviceps)^[12], или маточные рожки (лат. Secale cornutum)^[3] — насчитывающий около 30 видов род паразитических грибов отдела аскомицеты, или сумчатые грибы (лат. Ascomycota)^[13]. Наибольшее распространение получила спорынья пурпурная (лат. Claviceps purpurea), образующая на колосьях ржи склероции в виде чёрно-фиолетовых рожков, в которых содержатся обнаруженные в начале XX века токсичные алкалоиды — обладающие биологической активностью органические соединения, содержащие в своём составе азот^[12][14]. В 1918 году из смеси алкалоидов впервые был выделен эрготамин. В последующие годы удалось выделить и другие алкалоиды, содержащиеся в спорынье, а также наладить их синтез и получение как полусинтетических, так и синтетических аналогов^[3]. Было выявлено, что спорынья, как и её алкалоиды, способна нарушать периферическое кровоснабжение, и, как следствие, вызывать поражение тканей^[15].

Эрготамин, а также алкалоиды группы эрготоксина, такие как эргокорнин, эргокристин, альфа-эргокриптин и бета-эргокриптин, эргометрина, к которой относятся эргоновин и эргобазин являются алкалоидами спорыньи (эрголиновыми алкалоидами, эрголоидами — от фр. Ergot — маточные рожки), имеющими медицинское значение. В основе перечисленных алкалоидов лежит D-лизергиновая кислота, или 6-метилэрголин. По химической структуре, основываясь на расположении заместителей, эрголиновые алкалоиды подразделяются на подгруппу амидов лизергиновой кислоты (например, эргометрин) и подгруппу пептидных алкалоидов (например, эрготамин)^[3].

Производные алкалоидов спорыньи, базируясь на химическом сходстве с норадреналином, дофамином и серотонином, могут взаимодействовать с рецепторами, которые являются специфическими для данных нейромедиаторов. Дегидрированные производные, такие как дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин, обладают наиболее выраженным среди эрголиновых алкалоидов свойством блокировать альфа-адренорецепторы, за счёт чего способны оказывать сосудорасширяющий эффект, и как следствие, снижать артериальное давление, в то время как негидрированные производные обладают противоположными свойствами. Эрголоидам также присуща и серотонинергическая активность и стимулирующее действие на дофаминовые рецепторы^[15].

Производные алкалоидов спорыньи нашли своё применение в качестве препаратов для лечения мигрени, гиперплазии предстательной железы, атонии матки и маточных кровотечений, эндокринной патологии, артериальной гипертензии, невротических состояний, нарушений мозгового кровообращения, а также при ряде других патологий^[16].

Дигидроэрготамин (лат. Dihydroergotaminum), выпускаемый в виде метансульфоната (мезилата), обладает как блокирующим действием на альфа₁ и альфа₂-адренорецепторы, так и стимулирующим эффектом на 5-HT_1Д-серотониновые рецепторы. Основные фармакологические эффекты — способность регулировать тонус церебральных сосудов и расширять периферические сосуды — обусловил применение препарата для лечения мигрени, болезни Рейно и других состояний, причиной возникновения которых послужило нарушение периферического кровоснабжения^[17]. В клинической практике препарат применяется также для профилактики приступов мигрени и головной боли сосудистого происхождения — в подобных ситуациях возможно применение в виде отличающегося большей биодоступностью и более быстрым временем наступления терапевтического эффекта назального спрея дигидергота, в состав которого, помимо алкалоида, входит кофеин^[18].

Дигидроэрготоксин (лат. Dihydroergotoxinum) представляет собой близкое к дигидроэрготамину производное алкалоидов группы эрготоксина: эргокристина, эргокорнина и эргокриптина. Препарат способен блокировать альфа-адренорецепторы и рецепторы дофамина, вызывая расширение сосудов периферии. Обладает широкой областью применения: назначается при мигрени, нарушениях мозгового и периферического (болезнь Бюргера, тромбофлебитах, ангиопатии при сахарном диабете, болезни Рейно) кровообращения, для лечения транзиторной артериальной гипертензии, синдроме Меньера, в терапии нарушений кровообращения в сетчатке, при кохлеовестибулярном синдроме^[19].

Синепрес является комбинированным лекарственным средством, содержащим метансульфонат дигидроэрготоксина и два гипотензивных компонента — симпатолитик резерпин и диуретик гидрохлортиазид. Применяется препарат для лечения артериальной гипертензии I—II степени под обязательным контролем уровня калия в крови^[19].

Вазобрал — состоящее из альфа-дигидроэргокриптина и кофеина (триметилксантина) комбинированное лекарственное средство^[17], блокирующий альфа₁ и альфа₂ адренергические рецепторы и оказывающий дофаминергические и серотонинергическое действие. Альфа-дигидроэргокриптин обладает способностью снижать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, снижать проницаемость сосудистой стенки и увеличивать количество функционирующих капилляров, а также улучшать обменные процессы в сосудах головного мозга. Кофеин, в свою очередь, оказывает психостимулирующее действие (проявляется в виде улучшения работоспособности), возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, и обладает диуретическим эффектом. Препарат, выпускаемый в таблетированной форме, предназначен для лечения болезни Меньера, цереброваскулярной недостаточности, остаточных явлениях нарушения мозгового кровообращения, а также вестибулярных и лабиринтных патологий, связанных с ишемией; раствор для внутреннего применения, помимо перечисленных состояний, используется в лечении ретинопатии, вызванной артериальной гипертензией и сахарным диабетом, венозной недостаточности, а также в профилактике мигрени и при нарушениях внимания и памяти^[19].

Ницерголин (лат. Nicergolinum), являющийся аналогом алкалоидов спорыньи с эрголиновым ядром и бромзамещённым остатком никотиновой кислоты, представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Влияние на артериальное давление минимальное (при условии соблюдения терапевтических доз). Кроме способности блокировать альфа-адренорецепторы, ницерголин является спазмолитиком, действуя в отношении церебральных (расширяет артериолы) и периферических сосудов^[20], улучшает лёгочный и почечный кровоток^[21]. Областью применения препарата являются нарушения мозгового и периферического кровообращения, диабетическая ретинопатия, дистрофические изменения в роговице, патология зрительного нерва, мигрень, вертиго^[22].

В данную группу включены полученные с помощью химического синтеза препараты, блокирующие как альфа₁, так и альфа₂-адренергические рецепторы, являясь, тем самым, неселективными адреноблокаторами. Основным эффектом таких лекарственных средств является расширение периферических сосудов, поэтому их применяют для лечения нарушений периферического кровообращения, например, болезни Рейно, а также при феохромоцитоме — опухоли мозгового вещества надпочечников, вырабатывающей адреналин, который сужает сосуды. Ограниченность применения лекарственных средств данной подгруппы связана с тем, что, блокируя альфа₂-рецепторы, препараты нарушают регуляцию норадреналина, вызывая его активное высвобождение, и, как следствие, восстанавливая адренергическую передачу. Реализация данного процесса приводит также к нарушению стабильности блокирующего действия на альфа₁-рецепторы. Клинически данные механизмы проявляются в виде тахикардии^[23].

Фентоламин (лат. Phentolaminum) представляет собой кристаллический порошок белого цвета, иногда с кремовым оттенком. По химической структуре фентоламин близок с клонидином — гипотензивным препаратом центрального действия — однако, в отличие от него, оказывает альфа-адреноблокирующее действие, приводящее к расширению сосудов периферии (в особенности артериол и прекапилляров), что, в свою очередь, ведёт к снижению артериального и венозного давления^[24], а также улучшает трофику тканей и кровоснабжения слизистых оболочек. В связи с этими эффектами, фентоламин нашёл применение в лечении нарушения периферического кровоснабжения, трофических язв нижних конечностей, пролежней, обморожений, вялотекущих ран, а также для диагностики и купирования гипертонических кризов, связанных с феохромоцитомой^[22][25].

Тропафен (лат. Tropaphenum) — белый или с серовато-кремовым оттенком порошок, эфир тропина, по химической структуре близкий к атропину. Тропафен обладает выраженным вазодилатирующим эффектом, что способствует снижению артериального давления. Вызывая регрессирование сосудистого спазма, данный альфа-адреноблокатор усиливает насыщение тканей кровью, облегчая болевые ощущения и способствуя улучшению ходьбы. Применяется при эндартериитах, болезни Рейно, акроцианозе, а также для лечения медленно заживающих ран и трофических язв. В качестве диагностического и лечебного средства нашёл своё применение при катехоламинпродуцирующих образованиях надпочечников^[26][17].

Пирроксан (лат. Pyrroxanum) представляет собой белый кристаллический порошок, иногда с желтоватым оттенком. Обладает как периферическим, так и центральным альфа-адреноблокирующим действием. Применяется препарат для лечения диэнцефальной патологии, протекающей по симпатико-адреналовому пути, купирования гипертонических кризов, а также в качестве профилактического средства при синдроме Меньера, при морской и воздушной болезни, причём наиболее выраженный эффект отмечается при совместном приёме с холинолитиками и противогистаминными средствами. Пирроксан обладает также противотревожным (при гиперсимпатикотонии) и противозудным свойствами^[27][17].

Бутироксан (лат. Butiroxanum) — кристаллический порошок белого цвета, отличающийся от пирроксана только одной дополнительной метиленовой группой, что и определяет подобие фармакологических эффектов. Бутироксан, помимо влияния на альфа-адренорецепторы, способен также частично блокировать центральные н-холинорецепторы. В клинической практике бутироксан применяется для лечения артериальной гипертензии, особенно с кризовым течением, в качестве лечебного и профилактического средства при гипоталамических симпато-тонических дистоний, проявляющихся вегето-сосудистыми кризами. Отличительным свойством от пирроксана является более эффективное проявления терапевтического эффекта при терапии стволовых вагоинсулярных вегетососудистых дистоний, протекающих на фоне нормального или пониженного артериального давления (в случае смешанных форм)^[28].

Блокаторы альфа₁-адренорецепторов обладают гипотензивным и гиполипидемическим действием, а также положительно влияют на углеводный обмен и мочеиспускание^[29].

Гипотензивное действие обусловлено расширением артерий и вен за счёт уменьшения периферического сопротивления сосудов, в результате которого и происходит снижение артериального давления. Приём блокаторов альфа₁-адренорецепторов также за счёт модуляции высвобождения норадреналина, способствует рефлекторной стимуляции сердечного выброса^[30], снижению выделения с мочой альбумина и, при длительной монотерапии, обратному развитию гипертрофии левого желудочка (в среднем, до 10 %)^[31]. При этом изменения почечного кровотока и экстракции электролитов не наблюдается^[29]. Имеются научные данные, согласно которым блокаторы альфа₁-рецепторов обладают и центральным механизмом действия, осуществляемым в результате снижения центрального синаптического тонуса^[32].

Гиполипидемическое действие проявляется в виде достоверного снижения показателей общего холестерина, липопротеинов низкой плотности^[33] и, в большей степени, триглицеридов^[31], а также роста концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)^[33]. Положительно влияние на липидный обмен связано с антагонизмом альфа₁-блокаторов к участвующим в обмене холестерина и триглицеридов альфа₁-рецепторам, снижением активности участвующей в биосинтезе холестерина в печени 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы, а также в стимулировании синтеза основного белка ЛПВП — аполипопротеина A1^[31].

При длительном приёме препаратов данной подгруппы отмечено снижение концентрации глюкозы в крови и степени инсулинорезистентности^[29]. Данные эффекты реализуются путём усиления чувствительности тканей к глюкозе, а также активацией её инсулинозависимой утилизации, чему способствуют как снижение артериального давления, так и улучшение кровотока в мышечной ткани^[31].

Улучшение мочеиспускания, связанное с регрессом гиперпластических процессов в предстательной железе, объясняется тем, что блокаторы альфа₁-адренорецепторов способны расслаблять мышечный тонус уретры в области простаты и мускулатуру самой железы^[29][31].

Празозин (лат. Prasosinum) представляет собой белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, избирательно блокирует альфа₁-адренорецепторы, благодаря чему удаётся повлиять на сосудосуживающий эффект норадреналина без изменения иных его свойств. Способность в минимальной степени влиять на альфа₂-рецепторы (примерно в 1000 раз более эффективен при воздействие на альфа₁-рецепторы) обусловила отсутствие в большинстве случаев тахикардии при лечении данным препаратом^[34]. Празозин способствует расширению вен (в большей степени) и артерий, лимитирует возврат венозной крови к сердцу, благотворно влияя на его работу (снижение преднагрузку и постнагрузку на миокард), причём понижения минутного объёма при этом не происходит. Помимо адреноблокирующего действия на альфа₁-рецепторы, празозин оказывает в меренной степени холинолитический эффект. Биодоступность празозина находится в диапазоне от 50 до 85 %, трансформация происходит в печени. Обладает коротким периодом полувыведения (2-4 часа). Применяется препарат в комплексном лечении артериальной гипертензии и нарушениях периферического кровообращения. Отмечена эффективность празозина в терапии ранней стадии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), что связано с увеличением просвета простатической части мочеиспускательного канала и шейки мочевого пузыря, в которых сконцентрированы альфа₁-адренорецепторы^[35].

Теразозин — хорошо растворимый в воде кристаллический порошок белого цвета, по химическому строению близок к празозину, от которого отличается наличием тетрагидрофуранового цикла. Для препарата характерна высокая биодоступность, биотрансформация происходит в печени. Период полувыведения колеблется от 9 до 12 часов^[34]. Приём теразозина приводит к длительному блокированию постсинаптических рецепторов, расположенных в сосудах, простате и мочевом пузыре, что нашло применение в лечении артериальной гипертензии и ДГПЖ^[36].

Доксазозин (лат. Doxazosinum), выпускаемый в виде монометансульфоната (мезилата), представляет собой труднорастворимый в воде порошок белого цвета. По химической структуре схож с празозином, однако обладает более длительным действием. Биодоступность находится на урвоне 65 %, максимальное значение в крови достигается спустя 2-3 часа. Период полувыведения составляет от 19 до 22 часов. Применяется доксазозин для лечения артериальной гипертензии и ДГПЖ^[37][34].

Альфузолин (лат. Alfusolinum) — уроселективный альфа₁-адреноблокатор, близкий по строению к теразозину. Способен блокировать рецепторы, которые расположены в простате, уретре и мочевом пузыре. При условии соблюдения терапевтических доз, на артериальное давление влияния не оказывает, ввиду того, что не затрагивает альфа₁-адренергические рецепторы сосудов. Биодоступность препарата составляет около 50^[36]-60^[38] %, достигая максимальной концентрации в крови через 3 часа после приёма. Период полувыведения, по разным источникам, составляет 5-8 часов^[36][34].

Альфузолин применяется для улучшения мочеиспускания при ДГПЖ^[36]. При терапии данным препаратом у восприимчивых пациентов возможно удлинение интервала ST^[34].

Тамсулозин (лат. Tamsulosinum), как и альфузозин, является уроселективным альфа₁-адреноблокатором, оказывая преимущественный терапевтический эффект на расположенные в простате, шейке мочевого пузыря и простатической части уретры альфа₁-адренорецепторы. На сосуды существенного влияния не оказывает (при условии соблюдения лечебных доз). Тамсулозин обладает высокой биодоступностью (достигает 100 %), период полувыведения, согласно разным источникам, составляет от 9-15^[34] до 12-19^[5] часов после приёма. Биотрансформация препарата происходит в печени^[39].

Областью применения тамсулозина является терапия ДГПЖ^[39]. Согласно проведённым исследованиям, приём тамсулозина может спровоцировать интраоперационный синдром атоничной радужки, что нужно учитывать при планировании оперативного вмешательства по поводу катаракты^[38].