Мультисистемная атрофия

Исторически различные клинические варианты МСА описывались как оливопонтоцеребеллярная атрофия, стриатонигральная дегенерация и синдром Шая — Дрейджера. Впервые на основании «перекрёста» клинических проявлений их объединили в одно заболевание и ввели термин «мультисистемная атрофия» Дж. Грэм и Д. Оппенгеймер в 1969 году. Патоморфологическое подтверждение единства указанных форм было получено спустя 20 лет благодаря открытию специфического гистологического признака. Этим признаком стало наличие многочисленных аргирофильных цитоплазматических включений в олигодендроцитах, что было характерно для всех пациентов с мультисистемной атрофией независимо от клинической картины заболевания. В 1998 году было установлено, что главным компонентом таких включений является белок альфа-синуклеин, селективное нарушение конформационных свойств и растворимости которого приводит к его преципитации (выпадению в осадок) в олигодендроцитах в виде филаментозных (нитевидных) структур^[2].

МСА подразделяют на две формы: с преобладанием паркинсонизма и с преобладанием мозжечковых признаков^[1][3].

Этиология МСА остаётся неясной, хотя обсуждаются роль травм в анамнезе, воздействие пестицидов и аутоиммунные механизмы. Существуют данные о генетической предрасположенности в японских когортах, включая описание аутосомно-рецессивного наследования и генетических изменений с аномальной экспансией одного аллеля гена спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа. Выявлены однонуклеотидные полиморфизмы в локусе SNCA, кодирующем альфа-синуклеин, хотя связь этого локуса с МСА не подтверждена. Также сообщалось об ассоциациях с геном COQ2^[4][5].

Ключевая роль в патогенезе отводится агрегации белка альфа-синуклеина. Механизмы формирования его нерастворимых агрегатов в олигодендроцитах окончательно не выяснены. Возможны внутренние механизмы самих олигодендроцитов, включая раннее перемещение одного из регуляторных белков в цитоплазму. С другой стороны, нейроны могут быть первичным источником патологического белка: внеклеточные формы захватываются олигодендроцитами и рекрутируют эндогенный белок с образованием агрегатов^[3].

Дополнительные механизмы включают нарушение экзосомальной секреции, изменение гомеостаза железа (железо способствует агрегации белка), нарушение макроаутофагии (сниженный аутофагический поток ведёт к накоплению недеградированных структур), демиелинизацию и изменения олигодендроглии. Нейровоспаление также играет важную роль: в головном мозге больных обнаружены активированные клетки микроглии и астроциты, инфильтрация Т-клетками, повышение активности провоспалительных цитокинов и активация воспалительной сигнальной системы, которая связывает агрегацию белка с микроглиальной активацией. Генетические и эпигенетические факторы также вносят вклад в патогенез и определяют подтип-специфические особенности^[3].

МСА относится к синуклеинопатиям, её гистологическим маркером являются глиальные цитоплазматические включения в олигодендроцитах, основным компонентом которых служит фосфорилированная форма ключевого белка. Включения обладают аргирофилией (фибриллярная природа) и убиквитинированы (признак нарушенной деградации). До формирования включений в уязвимых олигодендроцитах происходят выраженные изменения: набухание клеток, просветление ядер, накопление в цитоплазме белка, который в норме ассоциирован с основным белком миелина. Его перемещение из ядра и отростков в тело клетки предшествует отложению деградированного миелинового белка, а затем и агрегации ключевого белка с образованием фибрилл. Помимо глиальных цитоплазматических включений, встречаются внутриядерные фибриллярные включения в глиальных клетках и нейронах. Также в нейронах областей с ограниченной клеточной потерей обнаруживаются нефибриллярные аномалии, включая диффузное повышение цитоплазматического белка с образованием телец, напоминающих тельца Леви, и широкое распределение его олигомерных форм^[3].

Клиническая картина МСА коррелирует с клеточной потерей в различных отделах центральной нервной системы. Выделяют два основных паттерна патологии: стриатонигральный при МСА с преобладанием паркинсонизма и оливопонтоцеребеллярный при МСА с преобладанием мозжечковых признаков. При МСА с преобладанием паркинсонизма дегенерация изначально ограничена чёрной субстанцией, затем вовлекает скорлупу, а позже — хвостатое ядро и бледный шар. При МСА с преобладанием мозжечковых признаков сначала отмечается лёгкая потеря клеток Пуркинье и побледнение миелина в мозжечке с дегенерацией в чёрной субстанции, затем — потеря нейронов в мосту и нижних оливах с последующей клеточной потерей в черве и полушариях мозжечка^[3].

Заболеваемость МСА составляет от 0,6 до 3 случаев на 100 000 человек в год. Заболевание обычно дебютирует в возрасте около 60 лет, средний возраст дебюта составляет 56 ± 9 лет. Относительная частота форм МСА различается в зависимости от географического и этнического регионов: МСА с преобладанием мозжечковых признаков преобладает в Восточном полушарии, чаще встречается у японцев, корейцев и метисов (70—80 %), тогда как МСА с преобладанием паркинсонизма чаще наблюдается в Западном полушарии, в популяциях Европы и Северной Америки (67—84 %). Хотя МСА обычно считается редким заболеванием, она может составлять до 10 % всех пациентов с паркинсонизмом. Распространённость среди мужчин и женщин одинакова^[1].

Клиническая картина МСА отличается полиморфизмом. У некоторых пациентов урогенитальные и сердечно-сосудистые вегетативные симптомы появляются за несколько лет до двигательных нарушений. Расстройства мочеиспускания включают нарушения накопления (ургентное недержание) и опорожнения (прерывистая струя, увеличение остаточной мочи), что повышает риск инфекций и почечной недостаточности. Эректильная дисфункция возникает рано практически у всех мужчин, а у женщин отмечается снижение генитальной чувствительности. Сердечно-сосудистая вегетативная недостаточность проявляется нейрогенной ортостатической гипотензией — стойким падением давления при вставании с отсутствием адекватного учащения пульса. На развёрнутых стадиях это состояние встречается часто и у примерно половины пациентов сопровождается постпрандиальной гипотензией^[6].

Паркинсонизм при МСА обычно симметричен, быстро прогрессирует. Из-за аксиального вовлечения рано развивается постуральная неустойчивость с падениями, что быстро приводит к потребности в средствах ходьбы и инвалидному креслу. Дискинезии при МСА фокальные и дистонические, в отличие от генерализованных при болезни Паркинсона. Мозжечковый синдром проявляется широкооснованной атаксической походкой, атаксией конечностей, скандированной дизартрией, тремором и глазодвигательными нарушениями (горизонтальный нистагм, нисходящий позиционный нистагм). При МСА с преобладанием мозжечковых признаков атаксия присутствует практически у всех пациентов^[6].

Существуют дополнительные клинические признаки, помогающие заподозрить МСА: орофациальная дистония, инспираторная одышка, контрактуры кистей или стоп, полиминимиоклонус, выраженная дизартрия, патологический смех или плач, холодные кисти и стопы, толчкообразный миоклонический тремор, выраженная дисфония и храп^[6].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: может использоваться для выявления генетически обусловленных состояний, имитирующих МСА, особенно у пациентов с семейным анамнезом подобных заболеваний или у тех, у кого имеются признаки, не поддерживающие диагноз МСА^[3].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: часто выявляются оливопонтоцеребеллярная атрофия, атрофия мозжечка и поражения скорлупы, характерные для стриатонигральной дегенерации. Небольшое повышение интенсивности сигнала от латерального края скорлупы на Т2-взвешенных изображениях является характерной находкой у пациентов с МСА с вовлечением экстрапирамидной системы. Возможные находки при исследовании также включают: атрофию мозжечка и ствола мозга при оливопонтоцеребеллярной атрофии и стриатонигральной дегенерации, отсутствие сосудистого повреждения, отсутствие мультиинфарктного паттерна в мозге, отсутствие других очаговых поражений, а также зоны повышенного сигнала в мосту, ножках мозга и мозжечке на Т2-взвешенных изображениях и изображениях, взвешенных по протонной плотности^[4].

Позитронно-эмиссионная томография: для МСА характерно снижение захвата фтордезоксиглюкозы в скорлупе, уровней связывания других радиоактивных лигандов, метаболизма глюкозы в мозжечке при оливопонтоцеребеллярной атрофии^[4].

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца с йод-123-метайодбензилгуанидином используется для оценки симпатической иннервации сердца, и снижение захвата этого препарата указывает на дегенерацию постганглионарных симпатических волокон, идущих к сердцу, что характерно для МСА^[6].

Диагностические критерии международного общества болезни Паркинсона и двигательных расстройств^[6][7].

Дифференциальная диагностика МСА проводится со следующими заболеваниями^[1][4]:

• болезнь Паркинсона;
• деменция с тельцами Леви;
• прогрессирующий надъядерный паралич;
• кортикобазальная дегенерация;
• сосудистый паркинсонизм;
• гидроцефалия нормального давления;
• спиноцеребеллярная атаксия 1, 2, 3, 6, 7, 12, 17-го типов;
• мозжечковая атаксия с нейропатией и синдромом вестибулярной арефлексии;
• атаксия Фридрейха;
• синдром хрупкого Х-тремора-атаксии.

Лечение МСА требует мультидисциплинарного подхода с участием реабилитологов и паллиативной службы, поскольку контролируемых исследований мало и большинство рекомендаций основано на клиническом опыте. При паркинсонизме препаратом первого выбора является леводопа, хотя ответ на неё обычно слабый и кратковременный, а при развитии дискинезий или отсутствии эффекта могут использоваться агонисты дофамина и другие средства. Мозжечковая атаксия практически не поддаётся медикаментозной коррекции, основой служат тренировки равновесия и координации. При дисфагии необходимы диетические рекомендации и обучение глотанию, при тяжёлых случаях с аспирацией — установка гастростомы. Слюнотечение уменьшают антихолинергическими средствами или инъекциями ботулотоксина в слюнные железы. Значительную роль играют физическая терапия, трудотерапия и логопедическая помощь^[3].

Лечение вегетативной недостаточности в первую очередь направлено на нейрогенную ортостатическую гипотензию: используются немедикаментозные меры (увеличение потребления соли и жидкости, дробное питание, компрессионное бельё, сон с приподнятым головным концом), а также препараты для повышения сосудистого тонуса и увеличения объёма крови. При запорах назначают диету с высоким содержанием клетчатки, слабительные и прокинетики. Для коррекции нарушений мочеиспускания применяют средства, снижающие активность детрузора, а при неполном опорожнении мочевого пузыря показана самокатетеризация. При эректильной дисфункции используют ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа. Расстройство поведения в фазе быстрого сна купируют мелатонином или бензодиазепинами. Ночной стридор и апноэ сна требуют применения постоянного положительного давления в дыхательных путях, при тяжёлом стридоре может потребоваться трахеостомия^[3].

Пациенты с МСА имеют неблагоприятный прогноз. Заболевание быстро прогрессирует. Медиана выживаемости составляет от 6 до 9 с половиной лет с момента появления первых симптомов. Методов лечения, которые могли бы обратить вспять или остановить прогрессирование этого заболевания, не существует. Обе формы МСА имеют одинаковую продолжительность выживаемости, однако при МСА с преобладанием паркинсонизма наблюдается более быстрое прогрессирование функционального дефицита. Более поздний возраст дебюта ассоциирован с более короткой продолжительностью выживаемости. Общая степень потери клеток в стриатонигральной системе коррелирует с тяжестью заболевания на момент смерти. Бронхопневмония является частой причиной смерти при МСА^[4].

Пациенты с МСА нуждаются в диспансерном наблюдении врача-невролога и кардиолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[4].

Эффективных методов профилактики и скрининга МСА нет^[3].