Гранулоцитарный анаплазмоз человека

Первая известная вспышка ГАЧ была зарегистрирована в США в начале 1990 года. Заболевание началось с пациента из штата Висконсин, госпитализированного в Миннесоте, который скончался, не получив точного диагноза. В последующие годы в Висконсине и Миннесоте были выявлены новые случаи с аналогичными симптомами^[6].

В 1991 году заболевание было подробно описано клиницистом Д. Бэккеном в Миннесоте как клинический синдром с лихорадкой и цитоплазматическими включениями в нейтрофилах, предположительно имеющий эрлихиозную природу^[4]. В 1994 году было установлено, что заболевание представляет собой ГАЧ^[7].

Возбудителем ГАЧ является Anaplasma phagocytophilum — облигатный внутриклеточный грамотрицательный микроорганизм из рода Anaplasma, семейства Anaplasmataceae^[2].

Основными переносчиками инфекции являются иксодовые клещи рода Ixodes. В США основными видами-переносчиками являются I. scapularis и I. pacificus, в Европе — I. ricinus, а в Азии — I. persulcatus^[6][8]. Резервуарами возбудителя, кроме клещей, в природе служат дикие и домашние животные — грызуны, олени, собаки, а также птицы, способствующие распространению инфицированных клещей на большие расстояния^[2].

Инфицированный клещ передаёт возбудителя при укусе человеку вместе со слюной. Возможна передача инфекции при переливании крови от заражённого донора (анаплазмоз, передающийся при переливании крови)^[9].

Для ГАЧ характерна весенне-летняя сезонность, связанная с активностью клещей^[2].

Факторы риска тяжёлого течения болезни^[10]:

• возраст старше 65 лет;
• ослабленная иммунная система.

После присасывания клеща возбудитель со слюной проникает в кожу и подкожную клетчатку, затем гематогенным путём распространяется по всему организму. Anaplasma phagocytophilum характеризуется узкоспецифическим тропизмом к гранулоцитам, преимущественно к зрелым нейтрофилам^[2][4].

Первичное связывание возбудителя с клеткой-мишенью происходит посредством лиганда PSGL-1 — рецептора, используемого нейтрофилами для адгезии на эндотелиальных клетках при развитии воспалительной реакции. После связывания бактерия интернализируется путём рецепторного эндоцитоза и формирует внутри цитоплазмы мембранную вакуоль, где размножается, образуя морулы — колонии зрелых бактерий, способных избегать действия лизосом клетки^[2][4].

После завершения размножения возбудитель выходит из клетки, вызывая её разрушение. В инфекционный процесс вовлекаются также макрофаги селезёнки, печени, лимфатических узлов, костного мозга и других органов, что приводит к развитию воспалительных изменений^[2].

Инфицирование нейтрофилов сопровождается угнетением фагоцитарной активности, снижением продукции активных форм кислорода и, как следствие, ослаблением защитных функций организма. В ответ на инфекцию развивается выраженная цитокиновая реакция с повышением концентрации интерлейкинов 1, 6, 8 и фактора некроза опухоли α. Активация синтеза цитокинов происходит через сигнальный путь Toll-like рецепторов, преимущественно TLR-2. Цитокины образуются раньше появления антител и определяют клинические проявления заболевания — лихорадку, миалгии и артралгии. В развитии воспаления основная роль принадлежит интерлейкину-8. Повышение концентрации интерлейкина-8 угнетает продукцию гематопоэза. В период реконвалесценции повышается концентрация противовоспалительного интерлейкина-10^[4].

Также важное значение в патогенезе имеет поверхностный белок Msp2, обеспечивающий прикрепление анаплазмы к клеточной мембране и антигенную изменчивость возбудителя. Другой белок, AnkA, обладает способностью проникать через мембраны вакуоли и ядра, что позволяет ему располагаться около хроматина в ядре заражённого гранулоцита. Предполагают, что с ним связаны различия в тяжести течения болезни^[11].

К 1997 году было выявлено более 450 случаев ГАЧ в США, а также в Европе. В период с 2003 по 2010 год в США было зарегистрировано более более 4500 случаев ГАЧ^[4]. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США к 2023 году число зарегистрированных случаев анаплазмоза достигло рекордного уровня — 7280 случаев^[12]. Заболеваемость наиболее высока на северо-востоке и Среднем Западе США, а также в северной Калифорнии. Средние показатели в эндемичных штатах составляют 3—16 случаев на 100 тысяч населения, однако в очагах в Коннектикуте и и северо-западном Висконсине этот показатель достигает 51—58 на 100 тысяч населения^[4].

В Европе наибольшее количество заболеваний отмечается в северо-западных и восточных регионах^[4]. В Европе ежегодно регистрируется менее 300 случаев заболевания^[13].

В России первые случаи ГАЧ были зарегистрированы в 2002 году. ГАЧ выявляют практически повсеместно: Горном Алтае, Иркутской области, на Дальнем Востоке, Тюменской области, Омской и Томской, Воронежской, Тульской областях, в Красноярском крае и многих других территориях . В России в 2016 году было зарегистрировано 53 случая ГАЧ^[11]. Инфицированность клещей I. ricinus в различных регионах России составляет 6—19 %, в Республике Беларусь — до 27 %, в Польше — до 25 %^[2].

Заболеваемость имеет выраженную сезонность, соответствующую периоду активности клещей (весна — лето, с пиком в июне-июле). Средний возраст больных выше, чем при других клещевых инфекциях, и составляет в среднем от 44 до 60 лет. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляет 3:1. Наибольшему риску подвергаются жители сельских районов, а также люди, содержащие собак^[4].

Диагноз устанавливается на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных данных^[4].

Большое значение имеет тщательный сбор эпидемиологического анамнеза. При сборе анамнеза обращают внимание на факт присасывания клеща, проживание или пребывание в эндемичных по клещевым инфекциям районах, а также посещение лесных и лесопарковых зон^[2].

Инкубационный период ГАЧ составляет от 3 дней до 3 недель (в среднем около 14 дней). Заболевание может протекать от бессимптомных и субклинических форм до тяжёлых случаев, угрожающих жизни пациента^[2].

Лёгкие формы заболеваний проявляются в виде недомоганий, напоминающих респираторную инфекцию. У таких пациентов отмечаются лихорадка, слабость, головная боль, миалгии, артралгии и другие неспецифические симптомы интоксикации^[2].

Манифестные формы начинаются остро, с повышения температуры тела до 39—40 °C, озноба, выраженной слабости и головной боли^[2][4]. Также отмечаются потливость, мышечные и суставные боли, снижение аппетита, боли в животе, тошнота, рвота, диарея, чувство тяжести в правом подреберье. У части пациентов наблюдаются боль в горле, фарингит, кашель и першение^[2][11]. При физикальном осмотре может отмечаться гиперемия лица и инъецированность склер^[4].

У 25 % пациентов выявляется генерализованная лимфаденопатия. Также может наблюдаться желтушный синдром, гепатомегалия^[11]. Со стороны сердечно-сосудистой системы возможны брадикардия и понижение артериального давления. Поражение почек проявляется в виде нефропатии^[2]. Может быть увеличена селезёнка^[4].

Высыпания на коже встречаются редко (примерно у 20 % пациентов) и могут быть в виде пятнистой, пятнистно-папулёзной или петехиальной сыпи. Они появляются в течение первой недели заболевания, локализуется по всему телу, кроме ладоней и подошв^[2][4]. Их появление часто свидетельствуют о микст-инфекции (с клещевым боррелиозом, клещевыми эндемическими риккетсиозами или менингококковой инфекцией)^[2][11].

В более тяжёлых случаях заболевание сопровождается общемозговыми симптомами, неврологическими нарушения: менингизмом, менингитом, менингоэнцефалитом или полинейропатией. У иммунокомпрометированных пациентов и лиц без селезёнки течение заболевания значительно тяжелее, что может приводить к развитию инфекционно-токсического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, панкардита, рабдомиолиза, почечной недостаточности, кровотечений и инвазивных оппортунистических инфекций вирусной или грибковой природы^[2][11].

Продолжительность лихорадочного периода варьирует от нескольких дней^[2] до 3—11 недель^[4].

• Клинический анализ крови — в первые дни болезни отмечаются лейкопения с палочкоядерным сдвигом влево на фоне нейтропении, лимфопения, тромбоцитопения, повышение скорости оседания эритроцитов. Также может отмечаться анемия и панцитопения^[2]. Затем лимфопения сменяется лимфоцитозом, появляются атипичные лимфоциты^[11].
• Клинический анализ мочи — гипоизостенурия, протеинурия, гематурия^[2], лейкоцитурия^[4].
• Биохимический анализ крови — повышением активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации креатинина, мочевины, С реактивного белка^[2].
• Биохимический анализ мочи — повышение концентрации мочевины и креатинина^[2].
• Выявление ДНК Anaplasma phagocytophilum методом полимеразной цепной реакции^[11]. Материалом для исследования служат плазма крови, лейкоцитарная фракция, ликвор, могут исследоваться клещи^[2].
• Микроскопия мазков крови или лейкоцитарной фракции, окрашенных по Райту или Романовскому — Гимзе — на первой неделе заболевания у пациентов в периферической крови могут обнаруживаться морулы — скопления возбудителя в цитоплазме нейтрофилов^[11].
• Бактериологический метод — культивирование возбудителя на культурах из промиелоцитарных клеток, взятых у больных лейкемией (HL-60)^[11].
• Реакция непрямой иммунофлюоресценции — позволяет выявить антитела классов IgM и IgG к A. phagocytophilum. Диагноз подтверждается четырёхкратным увеличением титра антител в парных сыворотках, взятых с интервалом 2—4 недели. Антитела IgM появляются на 9—11-й день болезни, достигают максимума на 12—24-й день и затем снижаются. Антитела IgG достигают пика к 4—5-й неделе и могут длительно сохраняться после выздоровления^[11].
• Иммуноферментный анализ — используется для качественного определения антител классов IgM и IgG к A. phagocytophilum^[11].

• Электрокардиография — выявляются признаки нарушения проводимости миокарда^[2].
• Рентгенография органов грудной клетки — могут выявляться признаки бронхита или пневмонии, увеличение лимфатических узлов^[2].

Включают:

• инфекционно-токсический шок;
• атипичную пневмонию;
• миокардит;
• острую почечную недостаточность;
• острую дыхательную недостаточность;
• коагулопатии;
• кровотечения;
• оппортунистические инфекции^[2];
• острый респираторный дистресс-синдром;
• панкардит;
• перикардит;
• рабдомиолиз;
• полинейропатию;
• менингит;
• менингоэнцефалит;
• сенсоневральную тугоухость^[11]

Препаратом выбора при лечении ГАЧ является доксициклин. Стандартная продолжительность курса терапии доксициклином составляет 10—14 дней. При беременности или аллергии на доксициклин возможным альтернативным средством считается рифампицин. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, рифампицин успешно применялся у беременных женщин и у небольшого числа детей младше 8 лет; курс лечения обычно составляет 7—10 дней^[5].

Патогенетическая терапия включает проведение дезинтоксикационных мероприятий, а при тяжёлом течении возможно назначение глюкокортикоидных гормонов^[4].

Симптоматическая терапия включает назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, противорвотных средств, спазмолитиков, ферментов и других лекарственных препаратов по показаниям^[15].

Прогноз в большинстве случаев благоприятный^[11]. При лёгких и среднетяжёлых формах заболевания возможно спонтанное выздоровление^[4].

Индивидуально.

Специфических мер профилактики не разработано. Основным способом защиты от ГАЧ является профилактика присасывания клещей и их немедленное удаление, которая включает в себя^[2][16]:

• ношение одежды, максимально закрывающей поверхность тела;
• обработка одежды и снаряжения средствами, содержащими 0,5 % перметрина;
• использование репеллентов;
• избегание контакта с клещами;
• само- и взаимоосмотр на факт нахождения клещей после посещения зон их обитания.