Хроническая гранулематозная болезнь

В 1954 году Чарльз Дженуэй представил случай пяти мальчиков с рецидивирующими тяжёлыми инфекциями и высоким уровнем иммуноглобулинов, которые не поддавались антимикробной терапии. Затем в 1957 году два коллектива врачей описали похожие клинические случаи у детей с рецидивирующими инфекциями и гранулёматозным поражением органов. В 1959 году британские учёные Бриджес  и Гуд описали все раннее проведённые исследования, как синдром «фатального гранулёматоза детского возраста». Затем в 1967 году Пол Куи впервые использовал термин «ХГБ» и предположил Х-сцепленный вариант наследования. В этом же году Baehner R.L. и Nathan D.G. использовали тест с использованием нитросинего тетразолия для определения фагоцитарной активности и предположили аутосомно-рецессивный тип наследования болезни^[3].

В 1986 году Baehner R.L. сообщил о локализации гена, связанного с X-сцепленной формой ХГБ, в области Xp21.1, что впоследствии помогло идентифицировать ген CYBB. К 1990-м годам были выявлены и другие гены — NCF1, NCF2, CYBA, мутации которых вызывают аутосомно-рецессивные ХГБ. Ген NCF4 был описан в 2009 году, мутация которого также приводит к возникновению аутосомно-рецессивной формы ХГБ^[3].

Частота встречаемости хронической гранулёматозной болезни — 1:200 000—250 000 новорождённых. За последние 10 лет, согласно данным российского регистра, в среднем ежегодно рождалось 7,6 пациентов с ХГБ. В 2014 году это число достигло максимума — 11 человек. Это свидетельствует о том, что распространённость ХГБ составляет примерно 1,5:100 000 новорождённых^[3]. Примерно 65 % случаев приходится на X-сцепленную форму наследования, которая чаще поражает мужской пол, так как заболевание наследуется по рецессивному механизму, сцепленному с X-хромосомой. Аутосомно-рецессивные формы встречаются и у мужчин, и у женщин^[4]. ХГБ диагностируется во всем мире независимо от этнической или географической принадлежности. В культурах, где практикуются близкородственные браки, аутосомно-рецессивный подтип заболевания встречается чаще, чем Х-сцепленные рецессивные формы, а общая заболеваемость выше. У детей с Х-сцепленным вариантом ХГБ, как правило, симптомы проявляются раньше, а само расстройство протекает тяжелее, чем при аутосомно-рецессивной форме^[5]. Большинство случаев ХГБ диагностируют у детей в возрасте до пяти лет. В нескольких исследованиях было отмечено, что средний возраст диагностики данного заболевания составляет от 2,5 до 4,5 лет^[3].

ХГБ возникает из-за мутаций в генах, кодирующих компоненты комплекса НАДФН-оксидазы. Основные гены, связанные с ХГБ: CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, CYBC1. Ген CYBB (gp91^phox) расположен на X-хромосоме и отвечает за кодирование одной из ключевых субъединиц НАДФН-оксидазы. Мутации в этом гене приводят к X-сцепленному варианту ХГБ, который встречается у большинства пациентов. Преимущественно затрагивает мужчин, поскольку они имеют одну X-хромосому. Ген NCF1 (p47^phox) является причиной 25 % случаев ХГБ из-за делеции в экзоне 2. Мутации в генах CYBA (p22^phox), NCF2 (p67^phox), NCF4 (p40^phox) приводят к образованию аутосомно-рецессивной формы ХГБ. Мутации в них приводят к менее выраженным формам заболевания^[5].

Дефицит НАДФН-оксидазы приводит к снижению продукции активных форм кислорода (супероксида и перекиси водорода), что приводит к неспособности фагоцитов эффективно уничтожать патогенные микроорганизмы, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям, особенно к бактериям и грибам. Из-за неэффективного уничтожения патогенов и продолжающегося воспаления в организме возникают гранулёмы — скопления макрофагов, лимфоцитов и других клеток иммунной системы. Гранулёмы формируются для локализации инфекции, но их чрезмерное образование может вызвать повреждение окружающих тканей и органов^[5].

Пациенты с ХГБ имеют недостаточную способность усиливать нейтрофильные внеклеточные ловушки, которые захватывают и уничтожают бактерии и грибы, из-за дефицита перекиси водорода. При ХГБ фагоциты не способны удалять мёртвые клетки. Эти нарушения могут способствовать гранулематозному воспалению^[5].

ХГБ обычно проявляется в виде рецидивирующих инфекций в раннем детстве. Однако у некоторых пациентов она может начаться позже, в раннем подростковом возрасте. Развитие частых инфекций связано со снижением способности иммунной системы эффективно бороться с болезнетворными микроорганизмами. Наиболее распространённые возбудители: Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa^[2]. Наиболее часто встречаются рецидивирующие пневмонии, гнойные лимфадениты^[4]. Кроме того, могут возникать абсцессы на коже, в лимфатических узлах, лёгких, печени, а также стоматиты и остеомиелиты^[2]. Грибы Aspergillus fumigatus и Aspergillus nidulans являются частой причиной летальных исходов при отсутствии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Реже встречаются инфекции, вызванные Trichosporon spp., Rhizopus spp. и другими редкими грибками^[3].

Гранулёматозные поражения являются самыми распространёнными неинфекционными проявлениями и затрагивают различные органы и системы. Гранулёмы ЖКТ поражают 75-80 % пациентов с ХГБ и могут проявляться в виде диффузного колита, язв, болей в животе, кишечных кровотечений, диареи, рвоты, перианальных абсцессов и свищей, кишечной непроходимости. Гранулёматозное воспаление ЖКТ часто напоминает болезнь Крона. Гранулёматозное поражение печени часто диагностируется как инфекционный абсцесс. Гранулёмы в лёгких могут привести к развитию обструктивного синдрома, затрудняющего дыхание. Гранулёмы развиваются после инфекций или как самостоятельное проявление болезни. В мочеполовой системе гранулёмы могут вызвать обструкцию мочевыводящих путей. Примерно у 10 % пациентов наблюдаются гранулёматозные кожные поражения, такие как экзема и узелковые высыпания, иногда напоминающие акне. Редко встречаются гранулёматозные поражения глаз — хориоретиниты, которые проявляются как односторонние или двусторонние атрофические хориоретинальные рубцы^[3].

У многих пациентов наблюдается гепатомегалия, спленомегалия или сочетанная гепатоспленомегалия. Пациенты с ХГБ часто страдают от анемии, вызванной хроническим воспалением, а также от гиперлейкоцитоза и эозинофилии, что являются частью системного воспалительного ответа^[3].

ХГБ может сопровождаться аутоиммунными расстройства, такими как ревматоидный артрит, иммунная тромбоцитопения, дерматомиозит и волчанка^[3].

Диагностика ХГБ основывается на комплексном подходе, включающем функциональные методы, генетическое тестирование, инструментальные методы диагностики и другие.

Постановка диагноза хронической гранулематозной болезни осуществляется путем определения продукции радикалов кислорода с помощью прове­дения оксидантной реакции (респираторного смыва) методом проточной цитометрии с использованием дигидрородамина 123 (ДГР) или нитросинего тетразолия (НСТ). Этот тест также помогает определить женщин-носительниц Х-сцепленных и рецессивных форм заболевания. При этих формах анализ с использованием DHR показывает 2 популяции фагоцитов (нормальные и пораженные)^[6].

Тест с использованием нитросинего тетразолия — один из первых и наиболее распространённых тестов для диагностики ХГБ. Оценивает способность нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для уничтожения микроорганизмов. Клетки пациента стимулируют для активации фагоцитоза и добавляют нитросиний тетразолий. При нормальной активности активных форм кислорода, нейтрофилы восстанавливают нитросиний тетразолий в тёмно-синий формазан. У пациентов с ХГБ клетки не изменяют цвет, остаются светлыми, что свидетельствует о дефекте в системе выработки активных форм кислорода. У носителей X-сцепленной формы ХГБ часть нейтрофилов окрашивается, так как половина клеток сохраняет нормальную функцию^[3].

Тест с дигидрородамином-123 считается «золотым стандартом» диагностики ХГБ, так как он точнее и чувствительнее теста с нитросиним тетразолием. Клетки пациента обрабатывают дигидрородамином-123, который не флуоресцирует в нормальном состоянии. При активации нейтрофилов активные формы кислорода окисляются дигидрородамин-123 до родамина-123, который испускает зелёный флуоресцентный сигнал. Интенсивность сигнала измеряют на проточном цитофлуориметре. У пациентов с ХГБ уровень флуоресценции остаётся крайне низким или отсутствует полностью, так как есть дефект в выработке активных форм кислорода. У женщин-носителей наблюдается две популяции нейтрофилов: одна — флуоресцирует, другая — нет^[3].

Хемилюминесцентный тест позволяет оценить способность нейтрофилов к генерации активных форм кислорода через фиксацию хемилюминесценции, возникающей при взаимодействии активных форм кислорода с реагентами. Нейтрофилы стимулируют и добавляют к ним люминол или люцигенин, которые взаимодействуют с активными формами кислорода и создают свет, регистрируемый люминометром. У пациентов с ХГБ свечение отсутствует или минимально, так как выработка активных форм кислорода нарушена^[3].

Генетическое тестирование проводят методом секвенирования ДНК для выявления мутаций в генах, кодирующих субъединицы НАДФН-оксидазы, таких как CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4 и CYBC1. Определение мутации позволяет классифицировать форму ХГБ и выявить носительство^[4].

Рентгенография, КТ или МРТ органов грудной клетки, печени, ЖКТ и других органов позволяет выявить гранулёмы или поражения органов. Иногда для уточнения природы воспалительных узлов требуется биопсия с гистологическим исследованием.

При наличии семейного анамнеза ХГБ возможно проведение анализа ДНК клеток околоплодных вод или ворсинок хориона для выявления мутаций, связанных с заболеванием^[3].

• Рецидивирующие инфекции
• Пневмония
• Абсцессы лёгких
• Абсцессы печени
• Подкожные абсцессы
• Целлюлит
• Гнойный лимфаденит
• Остеомиелит
• Сепсис
• Задержка роста
• Хориоретинит
• Увеит
• Обструкции органов из-за гранулём
• Колит
• Свищи
• Непроходимость кишечника
• Перианальные абсцессы
• Гингивит
• Стоматит^[7][8].

Терапия ХГБ представляет собой непрерывный профилактический приём противомикробных препаратов. Часто назначают антибиотик сульфаметоксазол-триметоприм. Этот препарат безопасен и эффективен для пациентов с ХГБ, так как он защищает от большинства патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекцию при ХГБ, при этом существенно не нарушая нормальную микрофлору кишечника, сохраняя значительную часть нормального защитного бактериального фона^[9]. При грибковых инфекциях профилактически используется итраконазол, вориконазол или позаконазол^[2]. Интерферон гамма также иногда используется для профилактики инфекций. Было доказано, что препарат значительно снижает частоту серьёзных инфекций и переносится пациентами без возникновения тяжёлых побочных эффектов^[10]. Однако его использование решается индивидуально для каждого пациента^[3].

При возникновении инфекции назначается эмпирическая антибактериальная терапия. Она включает антибиотики широкого спектра действия, например, ванкомицин или клиндамицин в сочетании с цефтазидимом или карбапенемами. При определении возбудителя терапия корректируется^[3].

Терапия гранулёматозных поражений включает в себя совместное использование противомикробных и противовоспалительных препаратов. В качестве противовоспалительных препаратов назначаются глюкокортикостероиды^[3].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является радикальным и эффективным методом лечения ХГБ, когда традиционные методы терапии неэффективны^[3].

Генная терапия при ХГБ демонстрирует многообещающие результаты. Первые успешные исследования в 2006 году с ретровирусными векторами продемонстрировали разрешение инфекций. Однако возникновение миелодиспластического синдрома стало серьёзным осложнением. Поздние исследования с лентивирусными векторами показали, что шесть из семи пациентов имели 16-46 % нейтрофилов, вырабатывающих активные формы кислорода, без новых инфекций и с возможностью прекращения антибиотикопрофилактики на протяжении 12 месяцев. Эти данные свидетельствуют о потенциале генной терапии как эффективного метода лечения ХГБ, улучшая качество жизни пациентов и снижая риск инфекционных осложнений^[3].

Прогноз при ХГБ зависит от своевременной диагностики и эффективного лечения. В среднем, пациенты с ХГБ живут не менее 40 лет, особенно при длительном профилактическом приёме противомикробных препаратов. Современные методы лечения, такие как профилактическая противомикробная терапия, ТГСК, развитие генной терапии, позволяют существенно улучшить качество и продолжительность жизни, хотя осложнения остаются возможными. Тяжёлые бактериальные или грибковые инфекции могут привести к летальному исходу^[5].