Аспергилл дымящий

Вид был впервые описан в 1863 году немецким врачом и микологом Георгом Фрезениусом под названием Aspergillus fumigatus. Полное таксономическое положение вида выглядит следующим образом^[4]:

• Домен: Эукариоты (Eukaryota)
• Царство: Грибы (Fungi)
• Отдел: Аскомицеты (Ascomycota)
• Класс: Эуроциомицеты (Eurotiomycetes)
• Порядок: Эуроциевые (Eurotiales)
• Семейство: Аспергилловые (Aspergillaceae)
• Род: Аспергилл (Aspergillus)
• Вид: Аспергилл дымящий (Aspergillus fumigatus)

Вид Aspergillus fumigatus не имеет охранного статуса. Это связано с его чрезвычайно широким распространением: гриб является космополитом и одной из самых распространённых плесеней в мире. Он повсеместно встречается в почве, воде и на разлагающихся органических материалах, таких как компостные кучи, где играет важную роль в природных циклах переработки углерода и азота^[5]. Споры гриба являются постоянным компонентом вдыхаемого воздуха^[6]. Основная известность A. fumigatus связана не с необходимостью его охраны, а с его ролью оппортунистического патогена, вызывающего аспергиллёз у людей и животных с ослабленной иммунной системой^[7]. Ввиду отсутствия каких-либо угроз для существования вида, Aspergillus fumigatus не рассматривается как объект для охраны и не включён в международные или национальные списки охраняемых видов, такие как Красный список Международного союза охраны природы (IUCN)^[8].

A. fumigatus обладает стабильным гаплоидным геномом, размер которого составляет около 29,4 миллионов пар оснований. Полные геномные последовательности референтного штамма A. fumigatus (Af293), а также двух других видов аспергиллов — A. nidulans и A. oryzae — были опубликованы в декабре 2005 года в журнале Nature^[9][10][11]. Эта публикация стала отправной точкой для многочисленных исследований в области сравнительной и функциональной геномики.

После секвенирования генома фокус исследований сместился на его функциональный анализ. В 2006 году начались работы по сравнительной геномике, в рамках которых геном A. fumigatus сопоставлялся с геномами близкородственных, но непатогенных видов для выявления генов, отвечающих за вирулентность^[12]. Также с помощью ДНК-микрочипов изучался ответ генов иммунной системы человека на споры гриба^[13]. В 2007 году были идентифицированы 35 генов, необходимых для роста гриба, что открыло новые потенциальные мишени для противогрибковых препаратов^[14].

Значимым событием 2008 года стала публикация в PLoS Genetics генома нового клинического изолята A1163. Сравнение со штаммом Af293 выявило наличие уникальных для каждого штамма генов, сгруппированных в так называемые «геномные острова», которые могут играть роль в адаптации и патогенности^[15]. В 2009—2010 годах были охарактеризованы ключевые транскрипционные факторы, такие как Ace2 (контролирует выработку пигмента и вирулентность)^[16], HapX (адаптация к дефициту железа)^[17] и AcuM (регуляция глюконеогенеза и усвоения железа)^[18].

В 2012 году с помощью РНК-секвенирования был проведён транскриптомный анализ, который выявил 3728 генов с дифференциальной экспрессией при росте гриба в форме биоплёнки по сравнению со свободноживущими культурами^[19]. С 2013 года основной фокус сместился на изучение геномных механизмов устойчивости к азольным препаратам, в частности на мутации в гене cyp51A.

В 2014 году было установлено, что транскрипционный фактор SrbA является ключевым регулятором адаптации гриба к гипоксии (низкому уровню кислорода) в очагах инфекции^[20]. В том же году полногеномное секвенирование штаммов, выделенных от пациентов в динамике, выявило значительные геномные перестройки, включая делецию 11 генов, в ходе хронической инфекции^[21]. В 2015 году анализ однонуклеотидных полиморфизмов у 24 изолятов показал, что популяция гриба в основном панмиктична, что способствует быстрому распространению генов устойчивости^[22].

В 2016 году был разработан метод редактирования генома CRISPR/Cas9 для A. fumigatus^[23], а анализ штаммов с МКС показал их повышенную вирулентность^[24]. Исследования 2018 года были посвящены анализу пангенома, который выявил три основные популяции гриба с уникальными наборами генов^[25], а также была подчёркнута важность выбора референтного генома для корректного анализа^[26].

В 2019 году вышла масштабная обзорная статья в Clinical Microbiology Reviews, которая систематизировала накопленные знания о геномике и биологии гриба^[27]. В 2021 году пангеномный анализ позволил выявить генетические варианты, напрямую связанные со способностью гриба вызывать инфекции у человека^[28], а первое для этого вида исследование GWAS идентифицировало гены, ответственные за парадоксальный эффект каспофунгина^[29].

Ключевым исследованием 2022 года стала работа в Nature Microbiology, которая с помощью методов популяционной геномики доказала, что устойчивые к лекарствам штаммы передаются человеку из окружающей среды, где они развиваются под давлением фунгицидов, используемых в сельском хозяйстве^[30][31].

В 2023 году было сделано важное открытие: A. fumigatus обладает самым высоким уровнем мейотических кроссинговеров среди всех известных эукариот, что объясняет его способность к быстрой перестройке генома и развитию лекарственной устойчивости всего за один цикл размножения^[32]. Анализ клинических изолятов из Калифорнии подтвердил чрезвычайно высокое генетическое разнообразие штаммов как между пациентами, так и внутри одного пациента^[33]. Исследования 2024 года показали, что некодирующие области генома обладают значительно большим разнообразием, чем кодирующие, что может вносить вклад в фенотипическую гетерогенность гриба^[34]. Также были охарактеризованы функции отдельных генов, таких как PMA (ключевой для роста и устойчивости к стрессу)^[35] и osaA (важен для целостности клеточной стенки и вирулентности)^[36].

У этого гриба известно два типа колоний: пушистые, в которых хорошо развит воздушный белый мицелий и слабо представлено конидиальное спороношение, придающее колонии нежно-голубоватый оттенок, и бархатистые — с мицелием в субстрате и обильным конидиальным спороношением, имеющим густую голубовато-зелёную окраску. При рассматривании колонии под малым увеличением микроскопа видно, что цепочки конидий на каждом конидиеносце образуют все вместе плотную колонку. На поверхности вздутия конидиеносца имеются только фиалиды, покрывающие главным образом его верхнюю часть.

Клеточная стенка A. fumigatus является ключевой структурой, обеспечивающей защиту, структурную целостность и взаимодействие с организмом хозяина. Она обладает динамичной и гетерогенной структурой. Основной каркас состоит из ковалентно связанных полисахаридов: β-1,3-глюкана и хитина, которые формируют жёсткую фибриллярную структуру. Эта основа также связана с галактоманнаном и α-1,3-глюканами^[37].

Структура клеточной стенки значительно перестраивается на разных стадиях развития гриба. В частности, при переходе от покоящихся конидий к их набуханию и прорастанию меняется молярное соотношение между β-1,3-глюканом и α-1,3-глюканом: в покоящихся спорах оно составляет примерно 3:1, в набухших — почти 1:1, а при прорастании снова возвращается к 3:1^[37]. Состав стенки может различаться даже между отдельными клетками, что приводит к неоднородной реакции на противогрибковые препараты и на взаимодействие с клетками иммунной системы^[38]. В клинических образцах, полученных от пациентов, были обнаружены гифы с атипичной ультраструктурой, включая неоднородную ширину, шероховатую поверхность и многочисленные кистоподобные образования^[39]. Кроме того, условия окружающей среды, например, повышенная концентрация CO2, могут вызывать морфологические изменения в колониях, вплоть до подавления образования конидий^[40].

A. fumigatus способен формировать биоплёнки — сложные многоклеточные структуры, которые повышают его устойчивость к противогрибковым средствам и защитным механизмам организма-хозяина^[41]. Зрелые биоплёнки погружены во внеклеточный матрикс (ECM), который скрепляет клетки и защищает их. ECM состоит из различных компонентов, включая полисахариды (галактоманнан, α-1,3-глюканы, галактозаминогалактан), белки, меланин, липиды и внеклеточная ДНК (вДНК)^[41], которая не только поддерживает архитектуру биоплёнки, но и способствует устойчивости к противогрибковым препаратам. Обработка биоплёнок ферментом ДНКазой нарушает их целостность и повышает чувствительность к таким препаратам, как амфотерицин B и каспофунгин^[42].

Архитектура гиф в биоплёнках может различаться: выделяют морфотипы с преимущественно горизонтальным или вертикальным ростом гиф относительно поверхности^[38]. Гифы A. fumigatus способны проникать через эпителиальный барьер дыхательных путей человека. Этот процесс включает рекрутирование актина клеткой хозяина, который формирует туннель вокруг проникающей гифы, позволяя грибу входить в клетку, не нарушая её целостности^[43].

Aspergillus fumigatus является наиболее частой причиной инвазивной грибковой инфекции у иммуносупрессированных лиц, к которым относятся пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию при аутоиммунных или неопластических заболеваниях (опухоли), реципиенты трансплантации органов и больные СПИДом. A. fumigatus в первую очередь вызывает инвазивную инфекцию в лёгких и представляет собой основную причину заболеваемости и смертности у этих людей. Кроме того, A. fumigatus может вызывать хронические лёгочные инфекции, аллергический брохнолёгочный аспергиллёз или аллергические заболевания у иммунокомпетентных лиц.

Исследования 2025 года показали, что грибок может выступать важным фактором, усугубляющим течение хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ)^[44]. Было установлено, что совместное воздействие сигаретного дыма и спор A. fumigatus вызывает значительно более сильную воспалительную реакцию по сравнению с воздействием только дыма^[44]. Понимание патогенеза осложняется значительной генетической и фенотипической гетерогенностью (разнообразием) вида, что затрудняет разработку универсальных методов лечения.

Распространение грибка и связанный с ним риск для здоровья населения усугубляются изменением климата. Согласно прогнозам, сделанным в 2025 году, при сохранении текущих темпов глобального потепления ареал A. fumigatus в Европе может увеличиться на 77 % к 2100 году, что создаст угрозу для дополнительных 9 миллионов человек. Повышение температуры и экстремальные погодные явления, такие как засухи и ливни, способствуют высвобождению спор в воздух и расширению среды обитания грибка^[45].