Синдром Райли — Дея
Синдро́м Ра́йли — Де́я (СРД; семе́йная дизавтоно́мия) — редкое наследственное заболевание, относящееся к сенсорным и вегетативным нейропатиям. Оно возникает из-за мутаций в гене ELP1, который кодирует белок, входящий в комплекс факторов элонгации транскрипции, что приводит к нарушению развития и выживания нейронов. Основные симптомы включают дисфункцию желудочно-кишечного тракта, вегетативные кризы, проблемы с дыхательной системой, нарушение походки, кифосколиоз, нестабильность артериального давления, отсутствие грибовидных сосочков на языке, сниженное слезоотделение, а также нечувствительность к боли и опасным температурам. Болезнь чаще встречается среди евреев-ашкенази из-за «эффекта основателя», связанного с генетической изоляцией этой популяции[1].
История
СРД впервые была описана в 1949 году Нью-Йоркскими педиатрами Конрадом Райли и Ричардом Деем. В их оригинальной работе описано пять пациентов, у которых даже при лёгком стрессе развивались психомоторное возбуждение, артериальная гипертензия, тахикардия, покраснение кожи и обильное потоотделение. В остальное время у них наблюдалась выраженная ортостатическая гипотензия и обмороки. Страх или гнев провоцировали рвоту. Авторы назвали это расстройство «семейной дизавтономией», так как все пациенты были ашкеназскими евреями. Позднее заболевание было названо СРД[2].
Классификация
СРД относится к 3-му типу наследственных сенсорных и вегетативных невропатий[2].
Этиология
СРД вызвана точковой мутацией в гене ELP1, расположенном на длинном плече 9-й хромосомы. Эта мутация приводит к нарушению сплайсинга и снижению уровня белка ELP1 в различных тканях. Заболевание передаётся аутосомно-рецессивным типом наследования[1][2].
Патогенез
Ген ELP1 кодирует белок ELP1, входящий в состав элонгационного комплекса, который состоит из шести субъединиц. Во время внутриутробного развития этот белок активно экспрессируется в центральной и периферической нервной системе, а также в желудочно-кишечном тракте. После завершения органогенеза его экспрессия сохраняется преимущественно в коже и слизистых оболочках. Элонгационный комплекс выполняет множество функций: в ядре клетки он взаимодействует с РНК-полимеразой II, регулируя транскрипцию, а также участвует в ацетилировании гистонов. В цитоплазме он влияет на миграцию и адгезию клеток, внутриклеточный транспорт, модификацию тРНК, передачу сигналов и активацию белка p53[1].
У пациентов с СРД мутации в гене ELP1 приводят к нарушению развития и гибели нейронов сенсорного и вегетативного отделов нервной системы, что вызывает прогрессирующие симптомы заболевания. Подавляющее большинство случаев болезни связано с двумя основными мутациями. Первая (IVS20+6T>C) приводит к нарушению сплайсинга 20-го экзона и образованию укороченного белка. Она встречается у 99 % пациентов в гомозиготной или гетерозиготной форме. Вторая, более редкая мутация (c.2087G>C), вызывает замену нуклеотида в 19-м экзоне, что нарушает работу важного сайта фосфорилирования, необходимого для функционирования белка[1].
Эпидемиология
СРД встречается преимущественно среди детей ашкеназских евреев (выходцев из Восточной Европы), на которых приходится свыше 99 % всех зарегистрированных случаев. В этой популяции заболевание встречается с частотой 1 случай на 3700 человек. Крайне редко наблюдаются единичные случаи болезни среди представителей других этнических групп[3].
Диагностика
Клиническая картина
С первых дней жизни у детей с СРД проявляются характерные симптомы, которые постепенно прогрессируют. Новорождённые испытывают трудности с сосанием и глотанием, а недостаточность защитных рефлексов дыхательных путей (кашлевого и чихательного) повышает риск развития пневмонии. Типичными диагностическими признаками являются отсутствие слёз при плаче и сглаженность грибовидных сосочков языка. С возрастом развиваются стойкие проблемы с кормлением, включая хронический гастроэзофагеальный рефлюкс[1].
В младенческом и раннем детском возрасте наблюдается мышечная гипотония, приводящая к задержке моторного развития. По мере роста формируется характерная широкая, шаткая походка с нарушением равновесия. Лицевые особенности включают микрогнатию, ретрогнатию, аномалии прикуса и уменьшенные размеры зубов[1].
Заболевание характеризуется множественными неврологическими нарушениями: снижением болевой и температурной чувствительности, расстройством терморегуляции, ослаблением глубоких рефлексов. Характерны ортостатическая гипотензия и нарушение дыхания во сне. Типичны рецидивирующие лёгочные инфекции и хроническая дыхательная недостаточность[1].
У 40 % пациентов возникают вегетативные кризы, провоцируемые стрессом или инфекциями. Эти эпизоды проявляются резким подъёмом артериального давления, профузным потом, тахикардией и мучительной многократной рвотой, продолжающейся до нескольких суток[1].
Глазные проявления при синдроме включают выраженную сухость глаз вследствие уменьшенного или полностью отсутствующего слёзоотделения. Характерно снижение чувствительности роговицы, приводящее к её изъязвлению, а в тяжёлых случаях — к перфорации, которая протекает без выраженного воспаления и болевых ощущений[3].
Кифосколиоз является частым проявлением заболевания и формируется в первые два десятилетия жизни. К 20 годам у 80 % пациентов наблюдается та или иная степень деформации позвоночника, что, вероятно, связано с необходимостью компенсаторного изменения осанки для поддержания равновесия[4].
Почечные нарушения при СРД проявляются развитием хронической болезни почек, которая прогрессирует с возрастом. Практически у всех пациентов наблюдается значительное снижение скорости клубочковой фильтрации[4].
Половое созревание у пациентов с СРД часто происходит с задержкой, однако половое развитие в целом остаётся нормальным у обоих полов. Женщины с этим заболеванием способны вынашивать и рожать здоровых детей, причём беременность может протекать без осложнений[4].
Лабораторная диагностика
Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене ELP1 методом секвенирования[1].
Диагностические тесты
Проба Ширмера используется для оценки слёзоотделения. Во время теста узкая полоска фильтровальной бумаги шириной 5 мм и длиной 35 мм помещается в наружную часть нижнего века. Результат считается положительным (указывающим на сниженную секрецию слёз), если за 5 минут бумага пропитывается менее чем на 10 мм[4].
Характерным диагностическим признаком является отсутствие аксон-рефлекторной реакции (покраснения и образования волдыря) после внутрикожного введения гистамина. В норме такая инъекция вызывает трёхфазную реакцию: сначала локальное покраснение в месте укола (через 15—20 секунд), затем формирование волдыря (через 1—2 минуты), и наконец, распространённую эритему за счёт аксон-рефлекса (через 3—5 минут). У пациентов с СРД эта распространённая эритема отсутствует из-за нарушения работы мелких нервных волокон[4].
Патогномоничным диагностическим признаком служит повышенная чувствительность зрачков к парасимпатомиметикам. При закапывании 2,5 % раствора метахолина или 0,0625 % раствора пилокарпина у здоровых людей не наблюдается изменений размера зрачка, тогда как у подавляющего большинства пациентов с СРД через 20 минут развивается выраженный миоз. Эта аномальная реакция обусловлена денервационной гиперчувствительностью гладких мышц радужки вследствие поражения вегетативной нервной системы[4].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика СРД проводится со следующими состояниями[4]:
- врождённая нечувствительность к боли;
- синдром Стуве — Видемана;
- различные типы наследственной сенсорной и автономной нейропатии.
Лечение
Лечение носит симптоматический характер. Для решения проблем с питанием используются адаптированные молочные смеси и специальные соски, облегчающие кормление. В тяжёлых случаях устанавливают гастростому. При гастроэзофагеальном рефлюксе применяют медикаментозную терапию (ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы, прокинетики), а при неэффективности — хирургическую фундопликацию. Коррекция артериального давления включает антигипертензивные средства при гипертонии и обучение пациента техникам противодействия ортостатическим реакциям[1][2].
Дыхательная поддержка предусматривает неинвазивную вентиляцию во время сна, при необходимости — аденотонзиллэктомию. При поражении нижних дыхательных путей используют физиотерапевтические методы, ингаляции гипертонического раствора, антибиотикотерапию пневмоний[1].
Тяжёлые вегетативные кризы купируют в стационаре с применением бензодиазепинов, клонидина, карбидопы и дексмедетомидина[1][2].
Прогноз
Прогноз при СРД неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни больных составляет 30 лет, однако известны случаи, когда пациенты доживали до 70 лет. Смертность при СРД остаётся высокой, преимущественно из-за повторяющихся аспирационных пневмоний или внезапной смерти во сне, вероятно вызванной остановкой дыхания, сердечными аритмиями, электролитным дисбалансом и нарушением пробуждения. Основными причинами заболеваемости и смертности также являются лёгочная недостаточность и хроническое болезнь почек. У всех пациентов наблюдается прогрессирующее ухудшение зрения вследствие атрофии зрительного нерва[1][2].
Диспансерное наблюдение
Диспансерное наблюдение пациентов с СРД осуществляется мультидисциплинарной бригадой специалистов, включающей невролога, гастроэнтеролога, хирурга, офтальмолога, пульмонолога и кардиолога, что обеспечивает комплексный подход к диагностике и лечению всех проявлений заболевания[1].
Профилактика
Не разработана.
Примечания
Литература
- Юлия Константиновна Тошина, Ирина Викторовна Болотникова, Александр Евгеньевич Горкин, Анна Юрьевна Смирнова, Юлия Валерьевна Диникина. Нейротрофический кератит, сопутствующий опухоли ЦНС у ребёнка: клинический случай // Вопросы онкологии. — 2024. — № 2. — doi:10.37469/0507-3758-2024-70-2-390-396.
Дополнительно по теме
Артифициальный дерматит, нейродерматит, психиатрические болезни и органические поражения нервной системы | |
|---|---|
| Психические и поведенческие расстройства | |
| Заболевания нервной системы | |
| Заболевания пищеварительной системы | |
| Дерматоз | |
| Другое | |
