АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Ацерулоплазминемия

Ацерулоплазминеми́я — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена CP, кодирующего синтез церулоплазмина[2]. В результате его дефицита нарушается обмен железа с развитием системного накопления железа в различных органах и тканях, включая головной мозг, печень и поджелудочную железу. Клинически заболевание характеризуется сочетанием неврологических нарушений, сахарного диабета, анемии и дегенеративных изменений сетчатки, с вариабельным возрастом дебюта и прогрессирующим течением[3]. Диагностика основана на выявлении резко сниженного или отсутствующего церулоплазмина в сыворотке крови, снижении концентрации меди, повышении ферритина, признаках перегрузки железом по данным магнитно-резонансной томографии и подтверждается молекулярно-генетическим исследованием гена CP[4].

Лечение включает хелаторную терапию препаратами железа (деферипрон, деферазирокс), направленную на снижение перегрузки железом, а также симптоматическую терапию осложнений (коррекция диабета, анемии и неврологических нарушений)[3].

Общие сведения

История

Впервые заболевание было описано в Японии в 1987 году и названо «семейной недостаточностью церулоплазмина»[5].

Этиология

Ацерулоплазминемия — редкое наследственное заболевание, обусловленное биаллельными патогенными вариантами гена CP, локализованного на хромосоме 3q23-q25 и кодирующего белок церулоплазмин. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Описаны как гомозиготные, так и компаунд-гетерозиготные мутации, приводящие к полному отсутствию или резкому снижению ферроксидазной активности церулоплазмина[3].

Церулоплазмин представляет собой медьсодержащую ферроксидазу, синтезируемую преимущественно в печени. Белок участвует в транспорте меди и играет ключевую роль в обмене железа. Его основная функция заключается в окислении двухвалентного железа Fe2+ в трёхвалентное Fe3+, что необходимо для связывания железа с трансферрином и его дальнейшего транспорта в крови. Особенно важна эта функция в макрофагах, гепатоцитах, астроцитах, нейронах, клетках поджелудочной железы и сетчатки[2][6].

Патогенные варианты CP могут приводить к синтезу нестабильного или нефункционального церулоплазмина либо нарушать его секрецию. В результате в организме возникает дефицит функционально активного церулоплазмина, что лежит в основе нарушений системного и тканевого гомеостаза железа[3][6].

Патогенез

В основе патогенеза ацерулоплазминемии лежит отсутствие или выраженное снижение ферроксидазной активности церулоплазмина. В норме церулоплазмин действует совместно с ферропортином — основным белком экспорта железа из клетки. После выхода Fe2+ через ферропортин церулоплазмин окисляет его до Fe3+, что делает возможным связывание железа с трансферрином. При дефиците церулоплазмина этот процесс нарушается, вследствие чего снижается эффективность выведения железа из клеток и происходит его внутритканевое накопление[6].

Наибольшее значение это имеет для клеток, активно участвующих в метаболизме железа, прежде всего для гепатоцитов, макрофагов, астроцитов и нейронов. Накопление железа в тканях сопровождается усилением окислительного стресса, повреждением клеточных мембран, белков и нуклеиновых кислот, что приводит к постепенной гибели клеток и развитию полиорганного поражения. Особенно чувствительна к этим процессам нервная система, где перегрузка железом ассоциирована с нейродегенерацией и прогрессирующими неврологическими нарушениями[6].

В центральной нервной системе важную роль играет мембраносвязанная форма церулоплазмина, экспрессируемая в том числе астроцитами. Её дефицит нарушает экспорт железа из глиальных клеток, изменяет межклеточный обмен железом и может способствовать поступлению в нейроны нетрансферрин-связанного железа, обладающего более высокой токсичностью. Это рассматривается как один из ключевых механизмов поражения головного мозга при заболевании[6].

Нарушение экспорта железа наблюдается также в печени, поджелудочной железе и сетчатке, что объясняет развитие внецеребральных проявлений заболевания. Несмотря на то что при ацерулоплазминемии железо накапливается в тканях, его использование для эритропоэза может быть нарушено, что связывают с дефектом мобилизации железа из клеточных депо[6].

Эпидемиология

Ацерулоплазминемия — крайне редкое наследственное заболевание, встречающееся во всём мире. Точная распространённость остаётся неизвестной, что связано с ограниченным числом описанных случаев и вероятной недодиагностикой[3].

С момента первого описания в 1987 году в мировой литературе зарегистрировано около 120 клинических случаев и выявлено 96 различных мутаций, ассоциированных с заболеванием. По оценкам, распространённость ацерулоплазминемии составляет около 1 на 2 000 000 человек в Японии, 1 на 2 500 000 — в других регионах мира и примерно 1 на 1 650 000 среди населения Европы нефинского происхождения[3].

Диагностика

Клиническая картина

Клинические проявления ацерулоплазминемии характеризуются значительным полиморфизмом и включают сочетание гематологических, эндокринных, офтальмологических и неврологических нарушений. Тяжесть и спектр симптомов могут существенно варьировать, в том числе у членов одной семьи[3].

Одним из ранних признаков заболевания часто является гипохромная микроцитарная анемия, связанная с нарушением обмена железа. Она может развиваться ещё в подростковом возрасте и нередко предшествует другим клиническим проявлениям. Несмотря на избыточное накопление железа в тканях, в крови формируется его функциональный дефицит, что приводит к снижению концентрации эритроцитов. Анемия может сохраняться в течение длительного времени до появления более выраженных симптомов[3][7].

Эндокринные нарушения представлены развитием сахарный диабет, обусловленного отложением железа в поджелудочной железе и повреждением β-клеток, продуцирующих инсулин. Это приводит к нарушению регуляции концентрации глюкозы в крови. Как и анемия, диабет часто развивается относительно рано — примерно к третьему десятилетию жизни, и может предшествовать неврологической симптоматике[3][7].

Офтальмологические изменения включают дегенерацию сетчатки, связанную с накоплением железа. При этом выявляются мелкие непрозрачные очаги и периферическая атрофия сетчатки. Эти изменения, как правило, не сопровождаются выраженным снижением зрения и обнаруживаются при офтальмологическом обследовании[7]. Отмечено, что поражение сетчатки чаще наблюдается у пациентов из Японии по сравнению с европейской популяцией[3].

Неврологические нарушения являются наиболее клинически значимыми и обычно развиваются в более позднем возрасте (около 40—50 лет), хотя возможна вариабельность сроков дебюта. Они связаны с отложением железа в структурах головного мозга и включают широкий спектр двигательных и когнитивных расстройств. У пациентов могут наблюдаться атаксия, дистония (особенно в области головы и шеи), тремор, хорея, блефароспазм и другие гиперкинезы, а также признаки паркинсонизма. Нередко развиваются психические расстройства, депрессия и прогрессирующее снижение когнитивных функций вплоть до деменции[3][4].

Лабораторные исследования

Лабораторная диагностика ацерулоплазминемии характеризуется сочетанием нарушений обмена железа и меди. Типичным является неопределяемый или резко сниженная концентрация церулоплазмина в сыворотке крови, сопровождающийся снижением концентрации меди в сыворотке при нормальном или близком к норме её концентрации в моче. Также отмечается снижение концентрации сывороточного железа и насыщения трансферрина на фоне парадоксального повышения запасов железа в организме[4].

Характерным лабораторным признаком является гиперферритинемия (повышение концентрации ферритина в сыворотке крови), отражающая системную перегрузку железом. Одновременно выявляется гипохромная микроцитарная анемия, связанная с функциональным дефицитом железа. Дополнительно описывается снижение активности церулоплазмин-ферроксидазы и снижение концентрации гепсидина, что сопровождается нарушением работы ферропортина и дисрегуляцией клеточного транспорта железа[2][4].

При биохимическом и морфологическом исследовании тканей выявляется выраженное накопление железа, особенно в печени, поджелудочной железе и миокарде. Биопсия печени демонстрирует значительное повышение содержания железа при сохранённой гистологической структуре и отсутствии цирротических изменений или признаков фиброза, при нормальном содержании меди[4].

Молекулярно-генетическое исследование выявляет патогенные варианты гена CP и используется для подтверждения диагноза[4].

Инструментальные исследования

Основным методом инструментальной диагностики является магнитно-резонансная томография, позволяющая выявить отложение железа в тканях. Характерным признаком является снижение интенсивности сигнала на Т1- и Т2-взвешенных изображениях, а также на режимах T2*, GRE/SWI и FLAIR в структурах головного мозга и печени, что отражает выраженную сидерозную перегрузку[8].

Наиболее часто поражаются базальные ганглии (особенно бледный шар, скорлупа и хвостатое ядро), таламус и зубчатое ядро мозжечка. Также могут вовлекаться кора головного мозга и мозжечка. В ряде случаев выявляются атрофические изменения, глиоз и кистозные перестройки, преимущественно в глубоких структурах мозга[4][8].

Магнитно-резонансная томография печени демонстрирует снижение сигнала, соответствующее накоплению железа в гепатоцитах и клетках ретикулоэндотелиальной системы. В отличие от компьютерной томографии, магнитно-резонансная томография обладает более высокой чувствительностью и позволяет выявлять более ранние и распространённые изменения[4].

Дополнительные методы, такие как компьютерная томография, могут выявлять участки повышенной плотности в печени и головном мозге, однако используются реже из-за меньшей чувствительности[8].

Для количественной оценки отложения железа в головном мозге применяются специализированные МРТ-методы, включая R2* и количественное картирование магнитной восприимчивости, позволяющие более точно оценить степень сидероза[3].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ацерулоплазминемии проводится со следующими заболеваниями:

Осложнения

Могут наблюдаться следующие осложнения[4]:

Лечение

Терапия ацерулоплазминемии носит преимущественно симптоматический и патогенетически направленный характер и основана на снижении перегрузки железом с помощью хелатирующих препаратов. Наиболее часто применяются пероральные хелаторы железа (деферипрон и деферазирокс). Хелатная терапия позволяет уменьшить висцеральное накопление железа, особенно в печени, однако её эффективность в отношении отложения железа в центральной нервной системе и влияния на неврологические симптомы остаётся ограниченной и вариабельной. В ряде случаев терапия сопровождается усугублением функционального дефицита железа и развитием или усилением анемии, что может потребовать её отмены. В отдельных наблюдениях описано временное улучшение при сочетании хелатной терапии с введением свежезамороженной плазмы[3][4].

Свежезамороженная плазма, содержащая церулоплазмин, может временно повышать ферроксидазную активность и улучшать метаболизм железа, а её сочетание с хелаторами способно усиливать снижение печёночного железа. Однако эффект, как правило, носит кратковременный характер и требует повторных введений[4].

В качестве вспомогательных средств изучались антиоксиданты (например, витамин E), препараты цинка и миноциклин, предполагаемо обладающие антиоксидантными и хелатирующими свойствами. Эти подходы применялись ограниченно и не имеют доказанной клинической эффективности в крупных исследованиях[3].

Прогноз

Прогноз зависит главным образом от выраженности и прогрессирования неврологических нарушений. После их появления заболевание обычно медленно прогрессирует и может приводить к инвалидизации, а в тяжёлых случаях — к летальному исходу, чаще после 60 лет[3].

При раннем начале лечения возможно значительное уменьшение симптомов и в отдельных случаях — их практически полное исчезновение[2].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с ацерулоплазминемией нуждаются в пожизненном мультидисциплинарном диспансерном наблюдении, включающем контроль у невролога, эндокринолога, гематолога и офтальмолога. Основная цель наблюдения — оценка прогрессирования перегрузки железом и раннее выявление осложнений со стороны нервной системы, эндокринных органов и внутренних органов.

Всем пациентам из группы риска рекомендуется ежегодное проведение теста толерантности к глюкозе, начиная с 15-летнего возраста, для раннего выявления нарушений углеводного обмена. Кардиологическое обследование рекомендуется выполнять уже на ранних стадиях заболевания с последующим ежегодным контролем. Начиная с момента установления диагноза, показано ежегодное определение гормонов щитовидной железы, биохимических показателей функции печени и проведение общего анализа крови[4].

Профилактика

Специфической профилактики ацерулоплазминемии не существует, однако важное значение имеет медико-генетическое консультирование и профилактика рождения больных детей в семьях группы риска. Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при наличии мутаций у обоих родителей риск рождения ребёнка с ацерулоплазминемией при каждой беременности составляет 25 %. В связи с этим парам из группы риска рекомендуется генетическое консультирование и информирование о возможных вариантах репродуктивного планирования. При установленной семейной мутации возможно проведение пренатальной диагностики в специализированных лабораториях[3].

Примечания

  1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. ↑ 1 2 3 4 Лохматова М. Е., Сметанина Н. С. Генетически обусловленные нарушения обмена железа // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии : Журнал. — 2017. — Т. 16, № 3. — С. 83—91. — doi:10.24287/ 1726-1708-2017-16-3-83-91.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Mariani R., Piperno A. Aceruloplasminemia (англ.). OrphaNet. OrphaNet (март 2026). Дата обращения: 27 апреля 2026.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Hiroaki Miyajima, Yasushi Hosoi. Aceruloplasminemia (англ.) // GeneReviews®. — 2018-09-27.
  5. ↑ Miyajima H., Nishimura Y., Mizoguchi K., et al. Familial apoceruloplasmin deficiency associated with blepharospasm and retinal degeneration. Neurology 37: 761—767, 1987. PMID 3574673
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Marchi G., Busti F., Castagna A., et al. Aceruloplasminemia: A Severe Neurodegenerative Disorder Deserving an Early Diagnosis // Front. Neurosci.. — 2019. — doi:10.3389/fnins.2019.00325.
  7. ↑ 1 2 3 MedlinePlus. Aceruloplasminemia (англ.). MedlinePlus. National Library of Medicine. Дата обращения: 27 апреля 2026.
  8. ↑ 1 2 3 Sharma R. Aceruloplasminemia (англ.). Radiopaedia.org. Radiopaedia.org (6 июля 2025). Дата обращения: 27 апреля 2026.

Категории