Синдром неконъюгированной гипербилирубинемии

Наследственные неконъюгированные гипербилирубинемии характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования^[1].

Синдром Криглера—Найяра 1-го и 2-го типа возникает в результате генетически обсуловленного нарушения обмена билирубина и связан с полным или частичным снижением активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ)^[2]. Синдром Жильбера характеризуется небольшим снижением активности фермента УДФГТ (на 10—30 % по сравнению с нормой), основное значение имеет нарушение захвата билирубина гепатоцитами из-за аномалии проницаемости мембран и дефекта белка внутриклеточного транспорта. Синдром Жильбера описан в 1901 г. A. N. Gilbert и D. Lereboullet, в 1995 г. идентифицирована его генетическая основа^[3].

К развитию неконъюгированной гипербилирубинемии, не связанной с наследственными и генетическими факторами, могут привести следующие состояния: гемолиз; избыточное разрушение гемоглобина (при больших гематомах), тиреотоксикоз, транзиторный гипотиреоз, применение некоторых лекарственных средств и др.^[2]

Неконъюгированные гипирбилирубинемии являются распространённым состоянием у новорождённых детей, к ним относят физиологическую желтуху, желтуху новорождённых на грудном вскармливании, конъюгационную желтуху новорождённых и недоношенных детей^[2]. Повышения уровня билирубина у здоровых новорождённых детей происходит в результате его повышенного образования из-за более короткой продолжительности жизни эритроцитов с фетальным гемоглобином. Поступление лекарственных средств, вытесняющих билирубин из связи с альбумином или угнетающих фермент УДФГТ, в организм новорождённого ребёнка от матери (во время родов или грудного вскармливания) или в результате лечения может вызвать развитие или усиление желтухи, обусловленной нарастанием уровня непрямого билирубина^[4].

Конъюгационная желтуха новорождённых возникает на фоне ферментативной незрелости печени и характеризуется повышением уровня непрямого билирубина. Факторы риска конъюгационной желтухи: незрелость, недоношенность; гормональные факторы; применение лекарств, угнетающих УДФГТ; нарушение связывания билирубина альбумином, экологические факторы, метаболические нарушения и др.^[4]

Наследственные неконъюгированные гипербилирубинемии имеют схожую генетическую и патофизиологическую основу с некоторыми с количественными различиями^[3].

Билирубин представляет собой продукт гемоглобина, который после связывания (конъюгации) с глюкуроновой кислотой в печени (с помощью фермента УДФГТ) экскретируется с желчью. Наследственные неконъюгированные гипербилирубинемии характеризуются дефицитом УДФГТ со снижением или полной потерей его активности из-за генетических дефектов, в результате чего происходит накопление неконъюгированного билирубина. Неконъюгированный билирубин в крови связывается с альбумином (прямой или связанный билирубин), доля несвязанного (непрямого) билирубина в норме составляет менее 0,1 %. Нарастание уровня неконьюгированного билирубина в крови может привести к проникновению билирубина в липофильные ткани (в том числе в центральную нервную систему) и повреждению головного мозга^[1][3].

При синдроме Жильбера активность фермента УДФГТ составляет 25-30 %, а при синдроме Криглера-Найяра 2 типа — 10-30 % от нормы. Для синдрома Криглера—Найяра 1 типа характерно полное или практически полное отсутствие активности фермента УДФГТ, что приводит к выраженной гипербилирубинемии, ядерной желтухе и необратимому повреждению головного мозга с возможным смертельным исходом^[1][3].

Основные механизмы развития неконъюгированной гипербилирубинемии у новорождённых детей связаны с гиперпродукцией билирубина, нарушением конъюгации билирубина и увеличением реабсорбции билирубина в кишечнике. Ведущей причиной гиперпродукции билирубина у новорождённых является усиленный гемолиз, чаще всего в результате несовместимости крови матери и ребёнка по эритроцитарным антигенам (гемолитическая болезнь новорождённых). Желтуха, связанная с гемолизом, может возникнуть в результате некоторых внутриутробных инфекций (цитомегаловирусная инфекция, герпетическая инфекция, краснуха, токсоплазмоз, сифилис, листериоз). Гиперпродукция билирубина у новорождённых детей также может быть связана с выраженной полицитемией (при уровне гематокрита выше 70 %), синдромом заглоченной крови, массивными кровоизлияниями (например, при обширных кефалогематомах)^[5].

Нарушение конъюгации билирубина у новорождённых лежит в основе конъюгационных желтух новорождённых. К основным ненаследственным причинам нарушения конъюгации билирубина относят замедленное созревание УДФГТ у недоношенных и незрелых новорождённых и поступление в кровь ребёнка лекарственных препаратов, конкурирующих с билирубином за УДФГТ (окситоцина, оксациллина, цефалоспоринов и др.)^[5].

У новорождённых детей способности печени к конъюгации билирубина увеличиваются к 4-му дню жизни, а к 6-12-й неделе жизни достигают уровня взрослых. При конъюгационной желтухе новорождённых высокие концентрации непрямого билирубина могут оказывать токсическое влияние на центральную нервную систему, почки, поджелудочную железу, сердце. Незрелость сосудистой и мембранной проницаемости у недоношенных детей приводит к увеличению диффузии свободного (непрямого) билирубина во все ткани организма, особенно в нервную, с возможным развитием ядерной желтухи. Проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) у недоношенных детей выше, чем у доношенных; а при наличии сопутствующих факторов, таких как хроническая гипоксия, травматические повреждения в родах, метаболические нарушения, проницаемость ГЭБ становится ещё выше^[4].

Желтуха, связанная с грудным вскармливанием, возникает у новорождённых детей в первую неделю жизни и сохраняется в течение нескольких недель до прекращения грудного вскармливания. На 2-й неделе жизни концентрация билирубина может достигать 342—513 мкмоль/л с последующим постепенным снижением. Прекращение кормления грудью приводит к быстрому уменьшению концентрации билирубина в сыворотке крови ребёнка в течение 48 ч. После возобновления грудного вскармливания уровень билирубина постепенно нарастает, но уже в меньшей степени. Развитие желтухи грудного вскармливания может быть обусловлено высоким содержанием метаболитов прогестерона, тормозящих активность УДФГТ; высокой активностью липопротеинлипазы в грудном молоке и повышенной реабсорбцией непрямого билирубина в кишечнике новорождённого ребёнка^[4].

Клинические проявления наследственных неконъюгированных гипербилирубинемий могут варьировать от бессимптомного течения заболевания, эпизодов умеренной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера до развития билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи) и смерти при синдроме Криглера—Найяра 1 типа^[3].

Основные клинические проявления синдрома Криглера—Найяра 1-го типа в раннем детском возрасте: тяжёлая желтуха и неврологические нарушения (билирубиновая энцефалопатия, ядерная желтуха) с риском летального исхода из-за высокого уровня билирубина (от 340 мкмоль/л до 850 мкмоль/л). Синдром Криглера—Найяра 2-го типа характеризуется менее выраженной гипербилирубинемией (от 60 мкмоль/л до 340 мкмоль/л) с более благоприятными исходами и отсутствием серьёзных повреждений головного мозга. Синдром Криглера—Найяра 2-го типа необходимо заподозрить в случае тяжёлой негемолитической желтухи с повышением уровня неконъюгированного билирубина у новорождённых^[3].

Для синдрома Жильбера характерны эпизоды желтухи с невыраженной неконьюгированной гипербилирубинемией (в основном не более 60 мкмоль/л), заболевание чаще всего проявляется в периоде пубертата после воздействия провоцирующих факторов (стресса, заболеваний, хирургических операций, физических нагрузок, приёма лекарств, алкоголя и др.) и не связано с риском поражения головного мозга^[3].

Физиологическая желтуха возникает у большинства новорождённых детей в возрасте более 36 ч жизни, почасовой прирост билирубина составляет не выше 3,4 мкмоль/л в один час (85 мкмоль/л/сутки), а максимальный уровень билирубина не выше 204 мкмоль/л; общее состояние ребёнка при физиологической желтухе не нарушено^[2].

При желтухе грудного вскармливания отмечают повышение уровня билирубина выше 184 мкмоль/л с длительностью желтухи от 3-х недель до 3-х месяцев. Частичная замена грудного молока адаптированной смесью приводит к снижению уровня билирубина. Уровень билирубина менее 354 мкмоль/л у здоровых доношенных новорождённых не оказывает негативное влияние на развитие ребёнка^[2].

Конъюгационные желтухи у новорождённых детей возникают в возрасте более 1 суток жизни за счёт повышения уровня непрямой фракции билирубина. Кожные покровы приобретают оранжевый оттенок, желтуха нарастает после 4-х суток жизни и продолжается до конца 3-й недели жизни; печень и селезёнка не увеличены, кал и моча обычной окраски, анемия и ретикулоцитоз отсутствуют. Общее состояние ребёнка, как правило, удовлетворительное, при нарастании гипербилирубинемии может ухудшиться^[4][5].

Для клинической картины гемолитической желтухи характерно желтушное окрашивание кожных покровов на бледном фоне (лимонная желтуха), увеличение печени и селезёнки в результате интенсивного гемолиза эритроцитов, в анализах крови наблюдают повышение уровня непрямого билирубина, гиперрегенераторную анемию (уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина, повышение количества ретикулоцитов). Гемолитическая болезнь новорождённых протекает в виде отёчной, желтушной и анемической форм. Наиболее тяжёлой является отёчная форма, которая проявляется врождённой анасаркой, анемией, гепатоспленомегалией. Желтушная и анемическая формы характеризуются более благоприятным течением. Поражение центральной нервной системы может произойти при повышении уровня непрямого билирубина в сыворотке крови выше 342 мкмоль/л у доношенных детей (в первые 10 дней жизни) и 220—270 мкмоль/л у недоношенных детей. Тяжесть состояния ребёнка обусловлена билирубиновой интоксикацией и степенью выраженности анемии^[2][5].