Фосфофруктокиназа-2

Каждый мономер данного белка разделён на два функциональных домена. Киназный домен расположен на N-конце^[2]. Он состоит из шести-тяжевого бета-листа, в котором пять параллельных тяжей и один антипараллельный тяж, окружённый шестью альфа-спиралями^[3]. Этот домен содержит нуклеотид-связывающую укладку (англ. nucleotide-binding fold) на C-конце первого β-тяжа^[4], что объединяет его со структурой аденилаткиназы.

Фосфатазный домен расположен на C-конце^[5]. Он схож с белками других семейств, таких как фосфоглицератмутазы и кислые фосфатазы^[6] Этот домен имеет смешанную α/β-структуру, в которой присутствует шести-тяжевый центральный β-лист и дополнительный α-спиральный субдомен, предположительно покрывающий активный центр фермента молекулы^[3]. Наконец, N-конечный регион модулирует активности фосфофруктокиназы-2 и фруктозо-2,6-бисфосфатазы и стабилизирует димерную форму фермента^[6][7].

Когда уровень глюкозы понижен, в кровь выпускается глюкагон, что активирует сигнальный каскад цАМФ-зависимого пути. В печени протеинкиназа A фосфорилирует Ser-32 этого бифункционального фермента (но этого не происходит в скелетных мышцах), что вызывает понижение киназной активности и стимулирует фосфатазную активность^[8]. В результате происходит снижения уровня фруктозо-2,6-бисфосфата, которая в норме стимулирует активность фосфофруктокиназы-1, что и приводит к ослаблению гликолиза и стимуляции глюконеогенеза^[9].

Когда концентрация глюкозы растёт, повышается и уровень фруктозо-6-фосфата. Фруктозо-6-фосфат стимулирует фосфопротеинфосфатазу-1, которая дефосфорилирует фосфофруктокиназу-2. В результате происходит активация её киназного домена, который катализирует образование Фр-2,6-Ф. Происходит стимуляция гликолиза и подавление глюконеогенеза.

Аллостерическая регуляция ФФК-2/ФБФ-2 схожа с таковой у ФФК-1^[10]. Высокий уровень АМФ или неорганического фосфата означает, что в клетке не хватает энергии: такие условия стимулируют ФФК-2. С другой стороны, высокая концентрация фосфоенолпирувата (ФЕП) и цитрата означает, что в клетке много предшественников для биосинтеза АТФ, что ингибирует ФФК-2. В отличие от ФФК-1, активность ФФК-2 не зависит от концентрации АТФ.

Глюкагон подавляет киназную активность фермента, активируя протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент снижая киназную и стимулируя фосфатазную активность; через протеинкиназу А и ФФК-2/ФБФ-2 глюкагон снижает уровень фруктозо-2,6-бисфостфата, что приводит к подавлению гликолиза. Инсулин активирует обратный процесс, активируя протеинфосфатазу, которая дефосфорилирует ФФК-2/ФБФ-2, снижая её фосфатазную и усиливая киназную активность; в результате растёт концентрация фруктозо-2,6-бисфостфата, что активирует гликолиз.

На сегодняшний день у млекопитающих обнаружено пять изоферментов, часть из них образуется в результате транскрипции отдельных генов, а часть — в результате альтернативного сплайсинга^[11][12][13]. Все изоэнзимы радикально отличаются по своей регуляции: способ регуляции, описанный выше описан для самой изученной печёночной изоформы^[3].

К генам человека, кодирующим белки с активностью фосфофруктокиназы-2 относятся:

• PFKFB1, PFKFB2, PFKFB3, PFKFB4

Было показано, что у европейцев мутации в гене Pfkfb2, кодирующем белок ФФК-2/ФБФ-2, связаны с предрасположенностью к шизофрении^[14]. Более того, было обнаружено, что регуляция активности ФФК-2 связана с работой сердца и механизмом, не допускающим развития гипоксии^[15].