Окончил основную 11-летнюю школу с золотой медалью. Воспитанник луганского училища олимпийского резерва. Первый тренер — Валерий Васильевич Белокобыльский.
По окончании училища был приглашён в «Асмарал». Первую игру в высшей лиге провёл только в 1993 году, дебютировав в игре против «Жемчужины». В первой же игре забил гол. На тот момент ему было 17 лет 253 дня; стал одним из 16 игроков, отличившимся в высшей лиге в возрасте до 18 лет.[источник не указан 1635 дней]
Бо́льшую часть карьеры (10 лет) провёл за ЦСКА. В 19 лет получил капитанскую повязку. В ЦСКА Семака пригласил лично Александр Тарханов. При этом у Семака был действующий контракт с «Асмаралом», но ЦСКА не договорился с президентом клуба Аль-Халиди и просто призвал игрока в армию. По истечении срока службы (рядовой запаса)[5] Семак должен был вернуться в «Асмарал» и отработать контракт. Сергей дебютировал за ЦСКА в игре против «Ференцвароша» на Кубок кубков (ЦСКА игру выиграл 2:1). Осенью 1996 года после матча первого раунда Кубка УЕФА против нидерландского «Фейеноорда» подписал с роттердамским клубом личный контракт, но клубы не смогли договориться о сумме трансфера. Зимой 1997 Семак вместе с Тархановым и рядом игроков перешёл в «Торпедо», но ни автозаводцы, ни президент московского «Динамо»Николай Толстых, также хотевший видеть Семака в своей команде, не сумели договориться с Аль-Халиди, и игрок вернулся в ЦСКА[6]. Потом Семак мог уехать играть за испанский «Овьедо»[7].
В 2003 году впервые стал чемпионом страны, постоянно играл в основном составе «армейцев». Но особенно яркой была игра Семака в Лиге чемпионов 2004/2005, когда 29 сентября 2004 в домашнем матче против «Пари Сен-Жермен» он забил гол и заработал пенальти, а 7 декабря в гостевом матче против этой же команды оформил хет-трик.
В конце января 2005 года Семак подписал контракт с «ПСЖ» до 2007 года, клуб заплатил 3,6 млн долларов[8]. Дебютировал 30 января в матче против «Монако» (0:2)[9]. Единственный гол забил 22 апреля в ворота «Ниццы» (3:1), сделав на 84-й минуте счёт 3:0[10]. В сезонах 2004/05 и 2005/06 провёл за «ПСЖ» по 13 игр и в феврале 2006 в связи с отсутствием гарантии места в стартовом составе покинул клуб[11], перейдя в «Москву».
В феврале 2012 года был представлен лицом французской мужской одежды Daniel Hechter, основатель которой Даниель Эштер был также одним из основателей «Пари Сен-Жермен»[12].
В конце января 2008 года перешёл в казанский «Рубин», с которым подписал трёхлетний контракт. На сезон-2008 Семак был выбран капитаном команды. 16 марта дебютировал в составе казанцев в матче 1-го тура чемпионата России с «Локомотивом», завершившимся победой 1:0. Свой первый мяч за «Рубин» забил в матче 3-го тура с «Зенитом», завершившемся неожиданной победой 3:1 — эта игра стала для Семака 350-й в высшей лиге чемпионата России.
4 ноября 2009 года во время домашнего матча «Рубина» с «Барселоной» в рамках группового этапа Лиги чемпионов, окончившегося нулевой ничьей, у Семака родилась дочь Варвара[13].
В декабре 2009 года продлил контракт с «Рубином» до 2012 года[14].
6 августа 2010 года Семак перешёл в петербургский «Зенит», подписав контракт на 2,5 года[15]; сумма трансфера составила 2 млн евро. Ещё 500 тыс. евро «Зенит» заплатил бы в случае выхода Семака в матче второго круга против «Рубина», но этого не произошло[16][17].
В марте 2011 года в матче с ЦСКА получил перелом плюсневой кости[18]. В июле произошёл рецидив травмы[19].
В высшем дивизионе чемпионата России сыграл 455 матчей (второе место среди всех игроков в истории), забил 102 мяча. Сотый мяч был забит 6 мая 2012 года в составе «Зенита» в матче против московского «Спартака»[20].
В основной сборной Семак дебютировал 15 ноября 1997 года в ответном стыковом матче отборочного турнира к чемпионату мира 1998 года против Италии. На 66-й минуте он заменил Владислава Радимова, однако ход игры изменить не смог — Россия проиграла со счётом 0:1, не создав ни единого момента, и осталась без чемпионата мира[21]. Тем не менее, по оценке главного тренера российской сборной Бориса Игнатьева, Семак не испортил впечатления от своей игры[22].
Семак вызывался в расположение сборной при Анатолии Бышовце и играл за команду, однако матч с Исландией пропустил из-за простуды[23].
Семак был одним из тех, кто выходил на поле стадиона «Стад де Франс» 5 июня 1999 года в матче против Франции, в котором россияне одержали сенсационную победу со счётом 3:2 над действовавшими чемпионами мира. Однако он запомнился, прежде всего, собственной ошибкой при штрафном в исполнении Эммануэля Пети, после которого французы сравняли счёт 1:1 — после удара Пети мяч рикошетом от ноги Семака залетел в ворота России.
Первый гол Семак забил 6 июля 2001 года в своём 25-м матче в ворота сборной Люксембурга (2:1). 16 октября 2002 забил два гола в ворота Албании (4:1). Был в заявке на чемпионате мира 2002 года, но не провёл ни одного матча. Свой последний, четвёртый мяч за сборную забил 20 августа 2003 года Израилю, после этого почти два года не вызывался в команду и следующий матч сыграл 8 июня 2005 года против Германии (2:2).
23 мая 2008 года после очередного двухлетнего перерыва вернулся в сборную России: на матче против Казахстана Семак был капитаном команды. Продолжил выполнять эту функцию и на чемпионате Европы, хотя не провёл ни одного матча в отборочном турнире. 14 июня в матче 2-го тура группового турнира отметился голевой передачей. 21 июня 2008 года матч 1/4 финала чемпионата Европы Нидерланды — Россия (1:3) стал для Семака 50-м в национальной команде, в этом матче он также отметился голевой передачей.
В августе 2010 года новый главный тренер сборной России Дик Адвокат сообщил, что невызов Семака в сборную связан с тем, что ему уже 34 года, а в 2012 — 36; поэтому ставка будет делаться на других футболистов[24].
В августе 2012 года попал в предварительный список игроков сборной для подготовки к матчам отборочного цикла чемпионата мира 2014 года, но за сборную больше не сыграл ни одного матча.
19 апреля 2013 года Семак заявил, что его контракт, истекающий 31 мая, по договорённости с «Зенитом» продлён не будет[27]. По окончании сезона продолжил карьеру в тренерском штабе клуба в качестве помощника Лучано Спаллетти. Соглашение было рассчитано на три года[28]. 11 марта 2014 года был назначен исполняющим обязанности главного тренера «Зенита» после увольнения Спаллетти. Под его руководством команда провела два матча — 15 марта в 21-м туре чемпионата России проиграла в гостях ЦСКА 0:1, а 19 марта выиграла в ответном матче 1/8 финала Лиги чемпионов у дортмундской «Боруссии» в гостях 2:1. 20 марта уступил место Андре Виллашу-Боашу, оставшись в его штабе. В сентябре — октябре 2015 руководил «Зенитом» в шести матчах чемпионата России в связи с дисквалификацией Виллаш-Боаша. После ухода португальца продолжил работать в штабе Мирчи Луческу, однако неоднократно выражал желание начать самостоятельную тренерскую работу.[источник не указан 2240 дней]
31 августа 2014 вместе с Игорем Симутенковым вошёл в тренерский штаб сборной России во главе с Фабио Капелло.[29] После ухода Капелло из сборной Семак сохранил свой пост в тренерском штабе Леонида Слуцкого, в качестве тренера принимал участие в Евро-2016. После того как сборную возглавил Станислав Черчесов, 29 августа 2016 года покинул тренерский штаб команды. По мнению Семака, Слуцкий в 2016 году на чемпионате Европы пошёл на риск, который в итоге себя не оправдал и привёл к вылету сборной с турнира[30].
30 декабря 2016 года «Уфа» объявила о назначении Семака на пост главного тренера. Соглашение было рассчитано на полтора года[31]. Сезон 2017/18 команда завершила на 6-м месте, что стало лучшим результатом в истории команды и позволило ей впервые в истории квалифицироваться в Лигу Европы. 29 мая 2018 года «Уфа» объявила о досрочном расторжении контракта с Семаком по обоюдному согласию сторон[32].
29 мая 2018 года было объявлено о назначении Семака главным тренером «Зенита». Контракт был подписан на два года с возможностью продления на один год[33]. В первом же сезоне привёл клуб к чемпионству, которое было завоёвано за три тура до окончания сезона[34]. В следующем сезоне Семак сумел повторить этот успех, не только отстояв чемпионский титул, но и присовокупив к нему победу в Кубке России (в финале со счётом 1:0 были обыграны «Химки»), выиграв таким образом второй в истории клуба «золотой дубль»[35][36]. 2 мая 2021 года Семак привёл «Зенит» к третьему подряд чемпионству, которое было оформлено досрочно за два тура до конца турнира, после победы над «Локомотивом» со счётом 6:1[37]. Через год домашний выигрыш у «Локомотива» 3:1 принёс «Зениту» Семака четвёртый титул.
В то же время в еврокубках под руководством Семака «Зенит» выступал неудачно. В Лиге чемпионов клуб на протяжении двух сезонов занимал последнее место в группе, причём осенью 2020 года сумел набрать лишь одно очко в матчах против «Боруссии», «Лацио» и «Брюгге». Одержав на групповом этапе Лиги чемпионов 2021/22 одну победу, «Зенит» перешёл в стыковые матчи Лиги Европы, где уступил испанскому «Реал Бетис» 2:3, 0:0.
Первая жена — Светлана (встречался с 18 лет, жили вместе 12 лет, развелись в конце 2007[43]), сын Илья живёт с матерью[44], окончил факультет социологии МГУ[45].
Вторая жена — Анна (с 11 сентября 2008), для неё это третий брак. Анна Лапаева родилась в Калинине в начале 1980-х годов[46]. Дети — Семён (внебрачный[44]; по состоянию на конец 2012 года учился в Академии ФК «Зенит»[47], по состоянию на 2019 год занимался фитнесом и боксом[45]), Иван, Майя (род. 2000; по состоянию на конец 2012 года занималась конным спортом)[47] — дочь Анны от первого брака (1998—2001) с Алексеем Корзиным, сыном мэра Твери Александра Корзина[48].
4 ноября 2009 года родилась дочь Варвара[13] (сестра-близнец не родилась[49]). 6 апреля 2011 года родился сын Савва[50]. 22 февраля 2013 года родилась дочь Илария. В июле 2016 года супруги удочерили девочку-инвалида Татьяну[51][52].
Внучка Ева (родители — Майя Семак и Евгений), род. 5 июля 2020 года, в день второго чемпионства «Зенита» под руководством Семака[53][54].
По состоянию на 2015 год — стопроцентный собственник краснодарской компании «Назарис», которая занимается производством круп и специализируется на скупке и переработке риса; бенефициарный владелец московской компании «Лимо Клуб», специализирующейся на прокате свадебных лимузинов[56].
Жюри конкурса «Чемпионату России по футболу — 20 лет» наряду с Игорем Денисовым признан лучшим опорным полузащитником российских чемпионатов 1992—2012 годов[65]