Севофлуран

Летучая бесцветная негорючая жидкость со специфическим ароматом. Температура кипения 58,6 ⁰С.

Один из ранних способов синтеза севофлурана заключается в конденсации 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта с формальдегидом в присутствии фтороводорода и серной кислоты^[1].

${\displaystyle {{\ce {(CF_3)_2CHOH + (CH_2O)_n + HF ->[H_2SO_4] (CF_3)_2CHOCH_2F}}}}$

Также гексафторизопропиловый спирт можно сначала метилировать, затем хлорировать полученный простой эфир по введённой метильной группе, а затем замещать галоген^[1].

${\displaystyle {{\ce {(CF_3)_2CHOH + (CH_3O)_2SO_2 ->[NaOH] (CF_3)_2CHOCH_3 ->[Cl_2 / hv] (CF_3)_2CHOCH_2Cl ->[KF] (CF_3)_2CHOCH2F}}}}$

Последнюю стадию проводят либо в сульфолане при нагревании, либо с использованием самого субстрата в качестве растворителя. В последнем случае требуется длительное нагревание c NaF или KF при 185 °С. Также замещение на фтор можно провести под действием фторида брома(III)^[1].

Описаны также методы синтеза, основанные на использовании более дешёвого 1,1,1,3,3,3-гексахлоризопропилового спирта. Тогда для замещения атомов хлора на фтор применяют фторид брома(III)^[1].

${\displaystyle {{\ce {(CCl_3)_2CHOH + (CH_3O)_2SO_2 ->[NaOH] (CCl_3)_2CHOCH_3 ->[Cl_2 / hv] (CCl_3)_2CHOCH_2Cl ->[BF_3] (CF_3)_2CHOCH2F}}}}$

Севофлуран — один из наиболее часто используемых ингаляционных анестетиков, в том числе в амбулаторной и детской хирургии^[2]. Его действие развивается быстро, он не раздражает дыхательные пути, поэтому подходит для индукции анестезии. Севофлуран также используется для общей анестезии при проведении операции кесарева сечения. Вместе с десфлураном Севофлуран заменил изофлуран и галотан в современной анестезиологической практике. Его также иногда применяют в смеси с закисью азота.

Севофлуран является мощным сосудорасширяющим средством, что обуславливает его способность к дозозависимому снижению артериального давления и сердечного выброса. Он обладает бронходилатирующим эффектом, но может вызывать кашель и ларингоспазм у пациентов с патологией дыхательной системы. Его действие на организм включает уменьшение дыхательного ответа на гипоксию и гиперкапнию, а также препятствие развитию гипоксической лёгочной вазоконстрикции. Сосудорасширяющие свойства севофлурана также приводят к повышению внутричерепного давления и мозгового кровотока. Однако он снижает скорость мозгового метаболизма^[3][4].

Точный механизм действия общих анестетиков не установлен^[5]. Севофлуран действует как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК^[6]. Он также действует как антагонист рецепторов NMDA^[7], н-холинорецепторов и 5-HT3 серотониновых рецепторов^[8] и как агонист рецепторов глицина^[9].

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) севофлурана снижается при увеличении возраста пациента. Для пациентов в возрасте 25-40 лет она составляет 2.1% в кислородно-воздушной смеси, в возрасте 40-60 лет снижается до 1.7%. Учитывая низкую растворимость севофлурана в крови, МАК достигается очень быстро. Действие наступает через 2-3 минуты. Метаболизм севофлурана происходит в печени с участием цитохрома P450. Около 5% всей дозы подвергается трансформации. При этом образуется гексафторизопропанол и ион фтора. Метаболизм севофлурана ускоряется индукторами цитохрома P450 – фенобарбиталом, этанолом, изониазидом, что может привести к повышению концентрации неорганического фтора в крови. Гексафторизопропанол затем связывается с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Концентрация фторид-ионов в организме зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава анестетической смеси. Применение барбитуратов не вызывает дефторирования севофлурана. У примерно 7% взрослых пациентов, были обнаружены концентрации неорганических фторидов в крови более 50 микровольт на литр, однако негативного влияния на функцию почек не выявлено^[10].

При нагревании севофлурана и натронной извести (основной адсорбент CO₂ в наркозных аппаратах) до 65°C было обнаружено образование пяти веществ, обозначенных как «Соединение A», «Соединение B», «Соединение C», «Соединение D» и «Соединение E». Однако только Соединение A (C₄H₂F₆O – пентафторизопропенилфторметиловый эфир также известный как олефин) и в меньших количествах «Соединение B» (C₅H₆F₆O – пентафторметоксиизопропилфторметиловый эфир) имели клинически значимые концентрации. Продукты распада севофлурана в натронной извести при нагревании были получены в эксперименте, описанном в работе Smith I., Nathanson M., White P. в 1996 году. Существует мнение что «Соединение A» является нефротоксичным^[11][12].

В 2021 году исследователи из Массачусетского госпиталя опубликовали в журнале Communications Biology исследование, в котором утверждается, что севофлуран может ускорять распространение уже существующего тау-белка ассоциированного с болезнью Альцгеймера. Согласно информации от Neuroscience News севофлуран может вызывать фосфорилирование тау-белка, что приводит к нарушению когнитивных функций у мышей^[13].

Применение севофлурана в фазе индукции может вызвать побочные эффекты, как брадикардия, гипотензия, ларингоспазм и обструкция дыхательных путей. Во время фазы поддержки и в послеоперационный период могут наблюдаться гипотония, повышение или понижение частоты сердечных сокращений, сонливость, головокружение, тошнота, рвота, кашель^[14]. У людей с генетической предрасположенностью под влиянием севофлурана может возникнуть злокачественная гипертермия^[15].

Севофлуран не может применяться у пациентов с известной или возможной склонностью к злокачественной гипертермии.

Севофлуран был впервые синтезирован в 1968 году Бернардом Реганом в лаборатории Baxter Travenol Inc. в штате Иллинойс. Первые исследования и данные о севофлуране были опубликованы в 1971 году^[16]. Первое клиническое испытание на добровольцах было проведено в 1981 году^[17]. Несмотря на обнадёживающие результаты, дальнейшее развитие клинических исследований севофлурана было отложено из-за ряда факторов. В то время другой анестетик, изофлуран, находился на третьей фазе клинических испытаний и имел больший коммерческий потенциал. Одной из причин была неустойчивость севофлурана при контакте с натронной известью, используемой для поглощения углекислого газа в аппаратах искусственной вентиляции лёгких с полузакрытым контуром^[18]. Также отмечался более высокий уровень биотрансформации севофлурана по сравнению с изофлураном. Права на севофлуран были проданы компании «Anaquest» после чего были перепроданы японской компании Maruishi. После дальнейших исследований Maruishi в мае 1990 года севофлуран начал выпускаться в Японии и был внедрён в клиническую практику^[19].