Фернанду Сантуш начал свою футбольную карьеру в 1966 году в юношеском составе португальского клуба «Бенфика», до 1971 года выступал в основной команде клуба, пока не перешёл в «Маритиму». За последний играл два сезона и до 1975 года оставался игроком «Эшторил-Прая».
Свою карьеру игрока Сантуш завершил в возрасте 30 лет. Получил степень бакалавра технического инженера телекоммуникаций и электроники в Лиссабонском институте. В 1987 начал тренерскую деятельность в «Эшторил-Прая». Впоследствии тренировал отечественные «Порту», «Бенфику» и «Спортинг», а также настоящих грандов греческого футбола АЕК, «Панатинаикос» и ПАОК[2]. В феврале 2010 года Фернанду Сантуш был назван тренером десятилетия в Греции[3].
В июне 2010 года, когда после поражения от сборной Аргентины Греция прекратила участие в чемпионате мира по футболу в ЮАР, Отто Рехагель ушёл в отставку с поста главного тренера сборной Греции[4], вероятным преемником обозреватели сразу назвали Фернанду Сантуша[5][6]. Однако на первое предложение Греческой футбольной федерации Сантуш ответил отказом. После чего совет федерации повысил плату тренера до 600 тысяч евро в год[7]. 28 июня 2010 года после встречи с Софоклисом Пилавосом в Афинах была достигнута договоренность[8][9]. 1 июля 2010 Фернанду Сантуш был официально назначен тренером национальной сборной минимум на следующие два года[10]. Руководил греками на Евро-2012 и ЧМ-2014, на обоих турнирах выходя в плей-офф.
23 сентября 2014 года Сантуш возглавил сборную Португалии[11]. 10 июля 2016 года сборная Португалии под его руководством впервые в своей истории стала чемпионом Европы, обыграв в финале хозяев турнира сборную Франции.
19 июля 2016 года Сантуш поставил подпись под новым контрактом с Португальской федерацией футбола, который был рассчитан до 2020 года. 27 декабря 2016 года Сантуш был признан лучшим тренером года среди главных тренеров национальных команд по версии МФФИИС[12].
15 декабря 2022 года Сантуш покинул пост главного тренера сборной Португалии[13].
23 января 2023 года президент Польского футбольного союза Цезарь Кулеша сообщил о назначении Сантуша главным тренером сборной Польши[14]. Однако проработал с командой Сантуш недолго: его уволили в сентябре 2023 года.
В январе 2024 года португальский специалист возглавил «Бешикташ», а уже в апреле покинул свой пост.
В июне 2024 года Сантуш стал новым главным тренером сборной Азербайджана[15]. В сентябре 2025 года покинул пост[16].
