Полиметилсилоксана полигидрат

Энтеросгель (ПМСПГ) или гидрогель метилкремниевой кислоты — полимерное гелевидное кремнийорганическое соединение^[5]. Гель диспергирован в воде до частиц размером не более 300 мкм. Препарат представляет собой суспензию.

На основе электронно-микроскопических исследований установлено, что гелеобразующая матрица имеет глобулярное строение и состоит из ансамбля сросшихся глобул.

Глобулы, связываясь между собой силоксановыми связями, формируют поры.

Поры представляют собой пространства между глобулами. Поры заполнены водой. Размеры пор ограничены^[6]. Наличие метильных групп на поверхности обеспечивают его гидрофобные свойства^[7]. Частицы Энтеросгеля (ПМСПГ), как правило, образуют непрерывную сеть в суспензии для уменьшения взаимодействия гидрофобных групп SiCH₃ с водой.

Эти частицы можно рассматривать как двумерные листы, а не трёхмерные твёрдые частицы.

Водные суспензии полиметилсилоксана полигидрата характеризуются высокой вязкостью^[8].

Физико-химические свойства Энтеросгеля (ПМСПГ) определяет его поглотительные и защитные свойства:

1. Прочная пористая структура гелеобразующей матрицы определяет поглотительные способности по механизму молекулярной адсорбции и позволяет преимущественно адсорбировать среднемолекулярные токсические вещества и метаболиты (например, билирубин, продукты распада белков)^[9][10].
2. Благодаря гелевидной консистенции:
   • поглощает высокомолекулярные токсические вещества по механизму соосаждения в геле (например, бактериальные токсины)^[11];
   • проявляет защитные свойства, — эластичные гелевидные частички препарата образуют слой на поверхности слизистых оболочек. Этот слой предохраняет слизистые от воздействия различных повреждающих факторов, его защитные свойства проявляются универсально, — в кишечнике, и на поверхности слизистых других органов^[12].

Поглощает токсические вещества, образующиеся в желудочно-кишечном тракте, а также токсические вещества, попавшие в желудочно-кишечный тракт из окружающей среды (например, этиловый спирт)^[13]. Также предотвращается обратное всасывание токсических веществ и метаболитов, выделившихся в просвет кишечника из крови, а также поступивших в кишечник с желчью.

В эксперименте in vitro уменьшал продукцию стафилококкового энтеротоксина и ингибировал рост возбудителя Staphylococcus aureus^[14].

Снижал образование малонового диальдегида и повышал интегральную антирадикальную активность при токсическом поражении печени в эксперименте in vivo^[15].

Благодаря адсорбции в ЖКТ, способствует снижению уровня сахара и гликированного гемоглобина в крови, устранению липидного дистресс-синдрома, включая диабетическую дислипидемию, улучшает энергетические процессы в тканях печени в условиях экспериментального диабета^[16].

Энтеросгель (ПМСПГ) прочно связывает и выводит патогенные бактерии^[17] и ротавирусы^[18][19].

Доказано положительное значение применения Энтеросгеля (ПМСПГ) в качестве основы для мазей при лечении гнойных ран. Применение сорбционного дренажа приводит к снижению нагрузки на лимфатическую систему и удалению фрагментов нежизнеспособных тканей^[20].

Реабсорбция метаболитов и токсических веществ в кишечнике (Схема)

ПМСПГ Устраненяет обратное всасывание метаболитов и токсических веществ в кишечнике

Пояснения к рисункам 1. просвет кишечника 2. слизитая оболочка кишечника 3. метаболиты и токсические вещества 4. метаболиты и токсические вещества связаны энтеросгелем

Обладающие повышенной вязкостью частички ПМСПГ покрывают участки слизистой и защищают её от повреждающего действия токсинов бактерий и различных активных химических соединений (напр. деконъюгатов солей жёлчных кислот, которые повреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта).
Необходимо отметить выраженную способность Энтеросгеля (ПМСПГ) к поглощению молекул липополисахарида. Крупные молекулы липополисахарида соосаждаются в геле и выводятся ^[11]. Суточная доза ПМСПГ (Энтеросгель паста) связывает 410 мг ЛПС^[21].

Липополисахарид (ЛПС), обладающий чрезвычайно высокой биологической активностью, содержится в наружной стенке всех грамотрицательных бактерий и выделяется только при разрушении бактерии, а поэтому его также называют эндотоксином (приставка эндо- означает внутри-, внутри бактерии). Основным резервуаром грамотрицательной микрофлоры и липополисахарида является дистальный отдел кишечника. В норме в кровоток попадает небольшое количество эндотоксина, так как стенка кишечника выполняет барьерную функцию и ограничивает поступление эндотоксина в кровоток. Большая часть (94 %) поступившего в кровь эндотоксина подвергается детоксикации в печени. Но небольшая часть эндотоксина, минуя печень, попадает в системный кровоток, поддерживая физиологическую концентрацию эндотоксина в крови (физиологическая эндотоксинемия).

Процесс проникновения эндотоксина в кровоток может усиливаться при возникновении различных повреждениях слизистой кишечника и при дисбактериозах, которые сопровождаются транслокацией бактерий и продуктов их жизнедеятельности в тонкую кишку^[22], а также в результате индуцированной антибиотиками гибели грамотрицательной микрофлоры и выброса большого количества эндотоксина^[23].

Особо необходимо подчеркнуть, что различные стрессовые ситуации (тяжелый приступ стенокардии, ожог, травмы и т. д.) вызывают повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Эти повреждения происходят из-за перераспределения энергетических и структурных ресурсов организма, то есть передачи из систем не участвующих в адаптации к стрессовому фактору, в системы обеспечивающие адаптацию^[24].

Увеличение концентрации эндотоксина в крови выше физиологической нормы приводит к патологическому состоянию — эндотоксиновой агрессии. Эндотоксиновая агрессия является универсальным фактором патогенеза заболеваний человека, развитие которого обусловлено избыточным поступлением в общий кровоток эндотоксина и недостаточностью эндотоксинсвязывающих систем (Таболин В. А., Яковлев М. Ю.)^{[25][26][27][28][29][30]}. Избыток эндотоксина вызывает повреждение эндотелия^[31] в микроциркуляторных сосудах слизистой оболочки кишечника и приводит к развитию ишемии слизистой оболочки. Это, в свою очередь, вызывает дальнейшее повреждение слизистой и ослабления кишечного барьера.

Снижение до физиологического уровня эндотоксина в крови предотвращает повреждение стенки сосудов и восстанавливает нарушенное кровоснабжение слизистой оболочки кишечника, устраняет ишемию слизистой оболочки. Последнее, в свою очередь, способствует её регенерации и восстановление барьерной функции слизистой оболочки кишечника.

Положительный эффект от применения Энтеросгеля (ПМСПГ) направлен в первую очередь на сохранение/восстановление энтерогематического барьера, на восстановление физиологического уровня эндотоксина и на разрыв порочного круга, развитие которого вызвано повреждением слизистой оболочки. Таким образом, развитие эндотоксиновой агрессии не происходит.

Порочный круг развития повреждения слизистой оболочки кишечника и развития эндотоксиновой агрессии (Схема)

Обратное развитие повреждения слизистой оболочки кишечника, восстановление барьерной функции кишечника

Пояснения к рисункам Слева: В результате недостаточности кишечного барьера происходит увеличение концентрации ЛПС в кровотоке слизистой оболочки, что приводит к нарушению микроциркуляции и ишемии слизистой оболочки, её повреждению и дальнейшему развитию недостаточности кишечного барьера. Развивается эндотоксиновая агрессия. Справа: Применение Энтеросегеля (ПМСПГ) меняет ход событий на противоположный: снижается уровень ЛПС, восстанавливаются процессы микроциркуляции в слизистой оболочке кишечника, слизистая оболочка кишечника восстанавливается, функции кишечного барьера восстанавливаются (подробнее).

Фармакокинетика

Препарат не всасывается в желудочно-кишечном тракте, выводится в неизменённом виде в течение 12 часов^[32].

Фармакодинамика

В просвете желудочно-кишечного тракта препарат связывает и выводит из организма эндогенные и экзогенные токсические вещества различной природы, включая бактерии и бактериальные токсины, антигены, пищевые аллергены, лекарственные препараты и яды, соли тяжёлых металлов, алкоголь.

Препарат сорбирует также некоторые продукты обмена веществ организма, в том числе избыток билирубина, мочевины, холестерина и липидных комплексов, а также метаболиты, ответственные за развитие эндогенного токсикоза^[33].

Основные показания^[34]

Эффективность и безопасность применения препарата по зарегистрированным показаниям мониторится в рамках Фармакомнадзора, согласно требованиям Евразийского Союза и Европейского Союза (GVP)^[35][36].

Оцениваются результаты клинических рандомизированных исследований, включая двойные слепые плацебо-контролируемые, в России, СНГ, Европе и др. Завершено исследование в Великобритании RELIEVE IBS-D, которое получило множество национальных и международных премий^[37] за использование самых передовых технологий^[38], и даже вошло в руководство по проведению клинических исследований департамента здравоохранения Англии 2023 (буквально: "...what good research practice looks like (как выглядит хорошая исследовательская практика)"^[39].

Энтеросгель включен в клинические рекомендации государственных и негосударственных медицинских организаций специалистов в странах СНГ и Европе^[40].

Энтеросгель (ПМСПГ) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению используется у взрослых^[41], включая беременных и кормящих женщин^[42] и детей для лечения^[43] и профилактики^[44]:

• острых и хронических интоксикаций различного происхождения^[45] (например, алкоголь^[46], ботулизм^[47], грибы^[48][49]), включая вирусные^[50] и бактериальные^[51]. Так, например, в исследовании в Хорватии в качестве дополнительного лечения у женщин, получавших радио- и химиотерапию по поводу онкологических заболеваний органов малого таза, позволил уменьшить симптомы интоксикации (тошноту, рвоту и проч.)^[52].
• гипербилирубинемии (вирусные гепатиты^[53])^[54][55][56], в том числе у новорожденных при гемолитической болезни^[57].
• хронической почечной недостаточности (гиперазотемии)^[58][59].
• аллергических заболеваний, например, атопического дерматита ^[60][61].
• гастроэнтерологических заболеваний^[62][63]. Так, рекомендован для лечения острой^[64][65] и хронической диареи^[66], дисбактериоза, дисбиоза^[67], включая диареи неинфекционного происхождения^[68] и антибиотик-ассоциированные^[69][70], в том числе для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей^[71], что нашло подтверждение и в фармакоэкономических исследованиях как в России, так и за рубежом, например, в Италии^[72].
• в акушерстве^[73][74] и гинекологии^[75] при острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях, поскольку разрешен к применению у беременных женщин^[76][77].
• хирургической патологии (также и в экспериментальных целях, за пределами инструкции)^[78].
• в дерматологии ^[79][80][81], при инфекционных болезнях ^[82] (ВИЧ/СПИД^[83]), в кардиологии^[84], колопроктологии^[85], комбустиологии^[86], наркологии^[87], неврологии ^[88], нефрологии ^[89][90], онкологии^[91][92][93], оториноларингологии^[94], офтальмологии^[95], психиатрии^[96], пульмонологии ^[97][98], радиационной медицине^[99], реабилитации^[100], реаниматологии^[101][102], ревматологии ^[103], спортивной медицине ^[104][105], стоматологии ^[106], урологии ^[107], фтизиатрии ^[108], челюстно-лицевой хирургии^[109], эндокринологии^[110].
• Также используется для выведения тяжелых металлов^{[111][112][113]}, инкорпорированных радионуклидов, о чем свидетельствует клинический опыт после Чернобыльской катастрофы^[114].

Использование в ветеринарной медицине

Полиметилсилоксана полигидрат (Энтеросгель^[115], Энтерозоо^[116]) широко используется в ветеринарной медицине^[117], что подтверждает фармакологическую эффективность препарата, поскольку в ветеринарии не так явно прослеживаются плацебо и ноцебо эффекты. У животных приблизительно по тем же показаниям, что и в медицине, используется в следующих случаях:

• Подготовка к исследованиям, например УЗИ у котов^[118].
• Инфекционные заболевания, например, при парвовирусной инфекции у собак^[119], микотоксикозе у кур^[120].
• Хроническая почечная недостаточность, например, у котов^[121].
• Заболевания гастроэнтерологического тракта, например у телят^[122], собак^[123].

В промышленном животноводстве:

• Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, например, лечение абомазоэнтерита у телят ^[124], мастит у коров^[125].
• У новорожденных для лечения диареи, например, поросят^[126], преодоления критического периода новорожденности у телят^[127], у цыплят^[128], утят^[129].
• Повышение продуктивности, укрепление здоровья животных, например, овец^[130].
• Повышение производительности, например, повышения качества спермы у хряков^[131].
• Выведение радионуклидов (цезия, стронция) из организма животных^[132].
• Профилактика заболеваний и отравлений^[133].

В эксперименте показал эффективность в лечении перитонита у крыс^[134], язвенной болезни у собак^[135].

Данный продукт был синтезирован в Украинской ССР в конце 1970-х — начале 1980-х годов И. Б. Слиняковой и И. М. Самодумовой в институте физической химии имени Л. В. Писаржевского^[136] (Киев), где с 1960-х годов разрабатывались теоретические основы формирования пористой структуры кремнийорганических адсорбентов с регулируемой пористой структурой и заданной химической природой поверхности, а также проводились работы по синтезу кремнийорганических адсорбентов — пористых полимеров полиорганосилоксанов.

Промышленный выпуск препарата был налажен на Украине на малом предприятии «Креома» в начале 1991 года (рег. свидетельство 94/158/6)^[137]. В 1996 году это предприятие было расформировано, а на его технологической базе создано ЗАО «ЭОФ „Креома-Фарм“»^[137]. Украинское предприятие организовало в РФ дочернюю компанию — ЗАО «Силма», на котором по лицензии «Креома-Фарм» было запущено производство препарата в России^[137]. В апреле 2017 года Кадничанский и Бадаев уступили по 30 % своей доли ЗАО «Силма» О. Жаркову, вице-президенту «Опоры России», который также сменил на посту генерального директора Э. Кадничанского^[138].

Препарат производства ЗАО «Силма» был зарегистрирован в качестве лекарственного средства и производился и реализовывался на территории РФ на основании регистрационных свидетельств 94/158/6, Р N001123/01-2002 и Р N001123/02-2003|20|09|2017^[139].

Благодаря активной рекламной кампании (в частности, в 2003 году даже был среди 20 наиболее рекламируемых в прессе препаратов на Украине^[140]) препарат распространён в ряде стран Dhive-url=https://web.archive.org/web/20220126121320/https://pharmvestnik.ru/content/articles/Kakie-enterosorbenty-polzuutsya-sprosom-u-rossiyan.html%7Carchive-date=2022-01-26%7Caccessdate=%7Cdeadlink=no}}</ref>.

Изучение применения препарата проводилось совместно с медицинской службой Краснознамённого Киевского военного округа (полковник м/с, профессор Ф. Г. Новиков, полковник м/с Н. П. Безлюда)^[141].

Препарат зарегистрирован в России и странах СНГ в качестве лекарственного средства^[34], а в странах Европейского Союза, Сербии, Новой Зеландии|^[142][143] по Классификации Европейской Комиссии— в качестве «медицинского изделия», так как продукт не всасывается в кровь и действует только в желудочно-кишечном тракте в качестве адсорбента^[144](англ. medical device class IIa; CE 1023 — Certificate No. 110058 QS/NB)^[145].

В 2016 году украинская фирма инициировала патентный спор с ООО «ТНК „Силма“», которое является производителем препарата под этим названием в РФ и поставляет продукцию во многие страны мира^[139]. С октября 2006 года (дата подачи заявки в ЕАПО)^[146] украинская фирма имеет евразийский патент на способ получения сорбента, действующий на территории Азербайджана, Армении, Белоруссии, Казахстана, Киргизии, Молдавии.

Молдавия денонсировала Евразийскую патентную конвенцию с 26 апреля 2012 года, однако признаёт евразийские патенты, выданные до этой даты^[147] Таджикистана и Туркмении^[146].

Патент действовал также на территории России, однако 5 мая 2017 года ФИПС признал патент недействительным на территории этой страны^[146]. Украинская сторона считала, что препарат «Энтеросгель» производится «Силмой» с нарушением её прав. Ряд судов разных инстанций в РФ, в Казахстане, на Украине и в других странах признал претензии украинской стороны необоснованными^{[139][148][149][150]}.