Марша Мейсон родилась в Сент-Луисе в семье Эдварда Мэриона Мейсона и его жены Катарин Кентвуд-Мейсон. Год спустя после рождения Марши в семье появилась ещё один ребёнок, её младшая сестра Линда. Своё образование она получила в средней школе Нэрникс-Холл, а затем в университете Уэбстер.
С 1965 по 1970 год Марша Мейсон была замужем за Гари Кэмпбеллом. В 1973 она вышла замуж за знаменитого сценариста Нила Саймона, и позже появилась в нескольких фильмах, сценаристом которых он был, в том числе в картине «До свидания, дорогая» (1977). Роль в этом фильме принесла актрисе номинацию на «Оскар» и премию «Золотой глобус». Четырьмя годами ранее Мейсон также номинировалась на «Оскар» и стала обладательницей «Золотого глобуса» за свою роль в фильме «Увольнение до полуночи». В последующие годы своей актёрской карьеры Академия киноискусства ещё дважды выдвигала Мейсон на премию за её роли в фильмах «Глава вторая» (1979) и «Только когда я смеюсь» (1981)[2].
Помимо кино, Мейсон принимала участие и в постановках на Бродвее, где последний раз появилась в 2005 году в «Стальных магнолиях» вместе с Фрэнсис Стернхаген и Ребеккой Гейхарт. В последние годы она также сыграла роль матери героини Патриции Хитон в комедийном сериале «Бывает и хуже». Примечательно, что Хитон в 2004 году сыграла роль, принесшую известность Мейсон, в ремейке фильма «До свидания, дорогая»[3]. Ранее она номинировалась на премию «Эмми» за свою роль в ситкоме «Фрейзер».
В 2001 году Марша Мейсон открыла магазин лекарственных трав из своего сада в городке Абикиу, Нью-Мексико.
За свои достижения в кино Марша Мейсон была отмечена на Аллее славы в её родном Сент-Луисе.