АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Болезнь Брутона

Боле́знь Бру́тона (агаммаглобулинеми́я Бру́тона, X-сце́пленная инфанти́льная агаммаглобулинеми́я, X-сце́пленная агаммаглобулинеми́я, врождённая агаммаглобулинеми́я) — вариант первичного гуморального иммунодефицита, вызванный мутациями в гене BTK, кодирующем тирозинкиназу Брутона. Заболевание характеризуется нарушением созревания В-лимфоцитов и почти полным отсутствием плазмоцитов и иммуноглобулинов[1]. Заболевание наследуется по X-сцепленному рецессивному типу[1].

Общие сведения

История

Заболевание впервые было описано в 1952 году американским педиатром и иммунологом Огденом Карром Брутоном, наблюдавшим мальчика с рецидивирующими тяжёлыми бактериальными инфекциями и практически полным отсутствием сывороточных иммуноглобулинов. Это стало первым описанием Х-сцепленной агаммаглобулинемии, а заболевание впоследствии получило название «болезнь Брутона»[2][3].

Брутон также впервые предложил заместительную терапию препаратами иммуноглобулина, продемонстрировав возможность профилактики инфекционных осложнений у пациентов с данным заболеванием[2].

В 1993 году две независимые исследовательские группы под руководством Сатоши Цукады и Давида Ветри установили, что причиной заболевания являются мутации гена BTK, кодирующего брутоновскую тирозинкиназу. Это открытие позволило установить молекулярную основу болезни, усовершенствовать её генетическую диагностику и расширить представления о механизмах развития В-лимфоцитов[2][4][5].

Этиология

Болезнь Брутона обусловлена мутациями гена BTK (Bruton’s tyrosine kinase), расположенного на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq21.3—Xq22. Ген кодирует брутоновскую тирозинкиназу — цитоплазматическую тирозинкиназу, играющую ключевую роль в передаче сигналов от пре-В-клеточного рецептора и обеспечивающую созревание В-лимфоцитов в костном мозге. Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, вследствие чего практически исключительно встречается у лиц мужского пола, тогда как женщины обычно являются бессимптомными носительницами патогенного варианта гена[6][7].

Описаны сотни патогенных вариантов BTK, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции, инсерции, мутации со сдвигом рамки считывания и нарушения сплайсинга. Эти мутации распределены по всем функциональным доменам белка, при этом ни один вариант не является преобладающим в популяции. Выраженность клинических проявлений не всегда коррелирует с конкретным типом генетического дефекта[7][8].

Около 85—90 % случаев наследственной агаммаглобулинемии обусловлены мутациями BTK и относятся к болезни Брутона. Остальные случаи представлены более редкими формами агаммаглобулинемии, связанными с мутациями других генов, участвующих в развитии В-лимфоцитов (в том числе IGHM, IGLL1, CD79A, CD79B, BLNK и ряда других), большинство из которых наследуются по аутосомно-рецессивному типу и клинически сходны с Х-сцепленной агаммаглобулинемией[6][7].

Патогенез

В основе патогенеза болезни Брутона лежит дефицит или отсутствие функционально активной брутоновской тирозинкиназы, необходимой для передачи сигнала от пре-В-клеточного рецептора. Нарушение сигнального пути приводит к блокаде дифференцировки В-лимфоцитов на стадии перехода от про-В-клеток к пре-В-клеткам в костном мозге. В результате зрелые В-лимфоциты практически отсутствуют в периферической крови и вторичных лимфоидных органах. Недостаток зрелых В-лимфоцитов препятствует образованию плазматических клеток, продуцирующих антитела. Это сопровождается выраженным снижением или полным отсутствием иммуноглобулинов всех основных классов, тогда как развитие и функции Т-лимфоцитов обычно сохраняются[7][8][3].

Отсутствие В-лимфоцитов и плазматических клеток приводит к гипоплазии В-зависимых зон вторичных лимфоидных органов. Миндалины, аденоиды, периферические лимфатические узлы, пейеровы бляшки кишечника и селезёнка могут быть уменьшены в размерах или слабо развиты. Дефицит гуморального иммунитета обусловливает высокую восприимчивость к инфекциям, прежде всего вызываемым инкапсулированными бактериями[6][7][8].

Несмотря на большое разнообразие описанных мутаций BTK, выраженность клинических проявлений заболевания не всегда зависит от характера генетического дефекта, поскольку остаточная функциональная активность белка и влияние других генетических и средовых факторов могут существенно варьировать[7][8].

Эпидемиология

Болезнь Брутона относится к редким первичным иммунодефицитам. По данным различных исследований, её распространённость составляет приблизительно 1 случай на 100 000—250 000 человек[6][8], тогда как в отдельных странах, включая Россию, приводятся оценки около 1 случая на 1 000 000 населения[2]. Х-сцепленная агаммаглобулинемия является наиболее распространённой формой наследственной агаммаглобулинемии и составляет более 80 % всех случаев данного заболевания[3].

Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и практически исключительно встречается у лиц мужского пола. Женщины, как правило, являются бессимптомными носительницами патогенных вариантов гена BTK. Около двух третей случаев имеют семейный характер, тогда как примерно одна треть обусловлена возникновением de novo мутаций[8]. Этнической или расовой предрасположенности к болезни Брутона не выявлено. Заболевание регистрируется во всех популяциях мира, хотя большинство опубликованных исследований выполнено на европейских и североамериканских когортах пациентов[7][8].

X-linked Recessive Inheritance-Ru(F).jpg
X-linked Recessive Inheritance-Ru(M).jpg

Диагностика

Клиническая картина

Первые клинические проявления болезни Брутона обычно возникают во втором полугодии жизни, после снижения уровня материнских иммуноглобулинов G, полученных трансплацентарно. В большинстве случаев заболевание манифестирует в возрасте от 6 месяцев до 1 года, однако при некоторых вариантах мутаций дебют может наблюдаться позднее, вплоть до взрослого возраста[6][8].

Основным проявлением заболевания являются рецидивирующие бактериальные инфекции, преимущественно дыхательных путей и ЛОР-органов. Наиболее часто развиваются средний отит, синусит, бронхит и пневмония, реже — конъюнктивит, инфекции кожи и подкожной клетчатки, энтероколит, менингит, сепсис, остеомиелит и септический артрит. Наибольшую опасность представляют инфекции, вызываемые инкапсулированными бактериями, прежде всего Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, реже Pseudomonas aeruginosa и другими бактериальными возбудителями[3][6][8].

Для болезни Брутона характерна гипоплазия периферической лимфоидной ткани: миндалины и периферические лимфатические узлы уменьшены в размерах или отсутствуют. У части пациентов наблюдаются задержка физического развития, хронические синуситы, а вследствие повторных пневмоний могут формироваться бронхоэктазы, пневмосклероз и другие хронические изменения бронхолёгочной системы. Повторные гнойные отиты могут приводить к развитию нейросенсорной тугоухости[3][6].

Помимо инфекционных осложнений, у некоторых пациентов развиваются аутоиммунные заболевания, включая артрит, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, нейтропению и сахарный диабет 1-го типа. Возможны хроническая диарея, обусловленная бактериальными или паразитарными инфекциями, а также энтеровирусные инфекции, которые в редких случаях могут осложняться менингоэнцефалитом или синдромом дерматомиозита[6][8].

При своевременном начале заместительной терапии иммуноглобулинами частота тяжёлых инфекций значительно снижается, однако без лечения заболевание приводит к прогрессирующему поражению органов дыхания и развитию хронических инфекционных осложнений[6][8].

Лабораторные исследования

Основу лабораторной диагностики болезни Брутона составляет выявление выраженного нарушения гуморального иммунитета. Характерным признаком является значительное снижение или отсутствие иммуноглобулинов всех основных классов (IgG, IgA и IgM) в сыворотке крови. Для подтверждения полученных результатов исследование рекомендуется выполнять повторно[6][7][9].

При иммунологическом исследовании периферической крови определяется резкое уменьшение количества В-лимфоцитов (CD19-клеток), обычно менее 1—2 % от общего числа лимфоцитов, при сохранном количестве Т-лимфоцитов. Дополнительно может выявляться отсутствие изогемагглютининов и недостаточный антительный ответ на вакцинацию[6][7][9].

Для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетическое исследование, направленное на выявление патогенных вариантов гена BTK. При отсутствии мутации BTK и наличии клинических признаков агаммаглобулинемии рекомендуется исследование других генов, ассоциированных с врождёнными агаммаглобулинемиями, с использованием таргетных панелей или методов секвенирования нового поколения, включая полноэкзомное и полногеномное секвенирование[6][7].

Дополнительные лабораторные исследования включают общий и биохимический анализы крови, определение общего белка и белковых фракций методом электрофореза, а также полимеразную цепную реакцию для диагностики инфекций, поскольку серологические методы у пациентов с агаммаглобулинемией обладают низкой информативностью[6][7].

Инструментальные исследования

Инструментальные методы применяются преимущественно для выявления осложнений заболевания и оценки степени поражения органов-мишеней. Всем пациентам при установлении диагноза рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной клетки для диагностики хронических изменений лёгких, включая бронхоэктазы, пневмофиброз и другие последствия рецидивирующих инфекций. В дальнейшем частота исследования определяется клиническими показаниями[6].

Для оценки состояния органов грудной клетки могут также использоваться рентгенография и исследования функции внешнего дыхания, позволяющие выявлять и контролировать хронические обструктивные и рестриктивные изменения лёгких[8].

При наличии соответствующих клинических показаний выполняют ультразвуковое исследование органов брюшной полости и лимфатических узлов, эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта с биопсией при подозрении на воспалительные заболевания кишечника, а также бронхоскопию для оценки хронических заболеваний дыхательных путей[6][8].

Диагностические критерии

Согласно современным критериям, окончательный диагноз болезни Брутона устанавливается у пациента мужского пола при содержании CD19⁺ В-лимфоцитов менее 2 % в сочетании как минимум с одним из следующих признаков: выявлением патогенной мутации гена BTK, отсутствием мРНК BTK в нейтрофилах или моноцитах, отсутствием экспрессии белка BTK в моноцитах или тромбоцитах либо наличием родственников по материнской линии с аналогичными лабораторными изменениями[6][10].

Вероятный диагноз устанавливают у пациента мужского пола при содержании CD19⁺ В-лимфоцитов менее 2 % при наличии всех следующих признаков[6][7]:

  • дебют рецидивирующих бактериальных инфекций до 5-летнего возраста;
  • снижение концентрации IgG, IgA и IgM более чем на два стандартных отклонения ниже возрастной нормы;
  • отсутствие изогемагглютининов или недостаточный гуморальный ответ на вакцинацию;
  • исключение других причин гипогаммаглобулинемии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика болезни Брутона проводится со следующими заболеваниями:

  • аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия;
  • общий вариабельный иммунодефицит;
  • транзиторная гипогаммаглобулинемия новорождённых;
  • синдром гипер-IgM, сцепленный с Х-хромосомой;
  • Х-сцепленная лимфопролиферативная болезнь;
  • тяжёлый комбинированный иммунодефицит[7];
  • энтеропатический акродерматит;
  • атаксия-телеангиэктазия;
  • дерматологические проявления дефицита витамина А;
  • детский атопический дерматит;
  • Т-клеточные нарушения;
  • дефицит гормона роста[8].

Осложнения

Наиболее часто формируются хронические поражения дыхательной системы, включая бронхоэктазы, хронический синусит, пневмосклероз и другие структурные изменения лёгких, возникающие вследствие повторных эпизодов пневмонии[7][8].

К тяжёлым осложнениям относятся инфекции центральной нервной системы — менингит, сепсис, остеомиелит, септический артрит и хронические инфекции кожи и мягких тканей. У части пациентов развиваются хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с бактериальными или паразитарными инфекциями[7][8].

Помимо инфекционных осложнений, у пациентов с болезнью Брутона повышен риск развития аутоиммунных заболеваний, включая артрит, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению и нейтропению. Также описано увеличение риска возникновения отдельных злокачественных новообразований, в частности лимфом[7][8].

Лечение

Заместительная терапия иммуноглобулинами является основным методом лечения болезни Брутона и должна быть начата сразу после установления диагноза. Для лечения используют препараты нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного или подкожного введения. Подкожное введение иммуноглобулина обладает сопоставимой эффективностью с внутривенным, обеспечивает более стабильную концентрацию IgG в сыворотке крови и сопровождается меньшей частотой системных побочных реакций[6][3].

Антибактериальная терапия является обязательной составляющей лечения болезни Брутона и применяется как для лечения острых инфекций, так и для их профилактики. При инфекционных осложнениях рекомендуется максимально раннее назначение антибактериальных препаратов. В связи с выраженным нарушением гуморального иммунитета нередко требуются более продолжительные или комбинированные курсы антибиотикотерапии по сравнению с пациентами без иммунодефицита. При недостаточном контроле инфекционного процесса возможно проведение интермиттирующей или постоянной профилактической антибиотикотерапии. У пациентов с бронхоэктазами может потребоваться длительное применение антибактериальных препаратов с учётом результатов микробиологического исследования[6][9].

При вирусных и грибковых инфекциях проводят соответствующую противовирусную и противогрибковую терапию. При развитии аутоиммунных осложнений назначается иммуносупрессивная терапия[6].

Хирургическое лечение выполняют по показаниям при развитии локализованных гнойных осложнений, включая абсцессы кожи, печени, почек и парапроктиты[10].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и генная терапия находятся на стадии исследований[9].

Прогноз

При своевременной диагностике и раннем начале заместительной терапии иммуноглобулинами прогноз при болезни Брутона в целом благоприятный[10]. Наиболее благоприятные результаты достигаются при начале заместительной терапии в раннем детском возрасте, желательно до развития хронических инфекционных осложнений, особенно бронхоэктазов. Поздняя диагностика и несвоевременное лечение ассоциированы с более высоким риском формирования хронических заболеваний лёгких, поражения центральной нервной системы, сепсиса и других тяжёлых осложнений, которые существенно ухудшают прогноз[7][8].

Диспансерное наблюдение

Наблюдение у врача-аллерголога-иммунолога.

Профилактика

Методом раннего выявления наследственных агаммаглобулинемий, включая болезнь Брутона, является определение KREC (kappa-deleting recombination excision circles) и TREC (T-cell receptor excision circles) в сухих пятнах крови новорождённых. Скрининг позволяет заподозрить нарушения развития В- и Т-лимфоцитов и своевременно направить ребёнка на углублённое иммунологическое и молекулярно-генетическое обследование. Пациентам с болезнью Брутона рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа инактивированной вакциной, а также иммунизация против пневмококковой инфекции и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b. Предпочтение отдаётся конъюгированным и адъювантным вакцинам. Использование живых вакцин у пациентов с агаммаглобулинемией не рекомендуется вследствие риска развития вакцино-ассоциированных инфекций и длительного вирусоносительства[6].

Для снижения риска передачи вакциноуправляемых инфекций рекомендуется вакцинация членов семьи и других лиц, находящихся в тесном контакте с пациентом. Контактные лица должны быть привиты в соответствии с национальным календарём профилактических прививок, ежегодно вакцинироваться против гриппа и получать вакцинацию против пневмококковой инфекции и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b. При вакцинации против полиомиелита предпочтение отдают инактивированной полиомиелитной вакцине[6].

Примечания

  1. ↑ 1 2 Moise A., Nedelcu F.D., Toader M.A., Sora S.M., Tica A., Ferastraoaru D.E., Constantinescu I. Primary immunodeficiencies of the B lymphocyte (неопр.) // J Med Life. — 2010. — Т. 3, № 1. — С. 60—63. — PMID 20302197. Архивировано 4 октября 2022 года.
  2. ↑ 1 2 3 4 Кнауэр Н. Ю. Болезнь Брутона. Генокарта. Генокарта Генетическая энциклопедия (20 января 2020). Дата обращения: 30 июня 2026.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 Попова Л. Ю., Алеманова Г. Д., Злодеева Е. А., Кириченко О. В. Семейный случай наследственной агаммаглобулинемии типа Брутона // Доктор.ру. — 2023. — Т. 22, № 7. — С. 62—65. — doi:10.31550/1727-2378-2023-22-7-62-65.
  4. ↑ Tsukada S., Saffran D.C., Rawlings D.J., Parolini O., Allen R.C., Klisak I., Sparkes R.S., Kubagawa H., Mohandas T., Quan S., et al. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1993. — Vol. 72, no. 2. — P. 279—290. — doi:10.1016/0092-8674(93)90667-F. — PMID 8425221.
  5. ↑ Vetrie D., Vorechovský I., Sideras P., Holland J., Davies A., Flinter F., Hammarström L., Kinnon C., Levinsky R., Bobrow M., et al. The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases (англ.) // Nature : journal. — 1993. — Vol. 361, no. 6409. — P. 226—233. — doi:10.1038/361226a0. — PMID 8380905.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная Ассоциация Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов. Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител. Рубрикатор клинических рекомендаций. Министерство здравоохранения Российской Федерации (26 мая 2022). Дата обращения: 30 июня 2026.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Lackey A. E., Ahmad F. X-Linked Agammaglobulinemia (англ.). StatPearls. StatPearls Publishing (3 июля 2023). Дата обращения: 30 марта 2026.
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Schwartz R. A. X-Linked (Bruton) Agammaglobulinemia (англ.). MedScape. MedScape (13 мая 2024). Дата обращения: 30 июня 2026.
  9. ↑ 1 2 3 4 Fernandez J. Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Справочник MSD. MSD Manuals (октябрь 2024). Дата обращения: 30 июня 2026.
  10. ↑ 1 2 3 Шилова М. Д., Новичихина А. С., Новоселова С. Н., Бокова Т. А. Первичные иммунодефициты у детей: агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2024. — № 6 (226). — doi:10.31146/1682-8658-ecg-226-6-229-232.

Литература

  • Иммунология детского возраста: практическое руководство по детским болезням под ред. А. Ю. Щербины и Е. Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М, 2006.
  • Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency // J Allergy Clin Immunol 2002; 109:581-91
  • Педиатрия, Шабалов Н. П., СПб.: Спецлит, 2005.
  • Педиатрия, Дж. Греф, М.: Практика, 1997.

Ссылки

Категории