Колония Salernum на Попилиевой дороге была основана римлянами в 197 г. до н.э. на месте более раннего поселения этрусков (Irnthi). С 646 до 839 город, укреплённый лангобардами на случай вторжения арабов или Византии, входил в княжество Беневенто. С 851 по 1076 годы — центр самостоятельного Салернского княжества.
В 1076 году Салерно овладели норманны во главе с Робертом Гвискаром, который на первых порах сделал его своей столицей в континентальной Италии. В 1194 году разорён при вторжении Штауфенов. Своим возрождением Салерно обязан усилиям Джованни да Прочида, который убедил короля реконструировать здешний порт и перевести сюда ежегодную ярмарку.
В эпоху объединения Италии город служил оплотом поддержки Гарибальди в Неаполитанском королевстве. За полвека, последовавшие за объединением, Салерно превратился в крупнейший центр лёгкой промышленности на юге Италии, а его население выросло в четыре раза.
Покровитель города — евангелист Матфей, чьи мощи с 954 года находятся в романском городском соборе (в связи с чем город традиционно привлекал внимание паломников-христиан). Там же покоится могущественный папа Гильдебранд, почитаемый как святой. При возведении собора использовались колонны, привезённые из античного Пестума. День города — 21 сентября.