Гаррод, Арчибальд

Арчибальд Эдвард Гаррод — сын Алфреда Баринга Гаррода (1819—1907), профессора медицины Университетского колледжа Лондона. Алфред Гаррод известен открытием избытка мочевой кислоты (гиперурикемия) в крови больных подагрой. Семья Гарродов происходила из Ипсуича в графстве Саффолк^[4].

Арчибальд был младшим из четырёх сыновей. Все братья отличались способностями и впоследствии стали лауреатами университетских премий. Один из них, Алфред Генри Гаррод (1846—1879), стал зоологом^[4].

Начальное образование Арчибальд получил в Харроу. В возрасте 15 лет поступил в Мальборо-колледж. Он не проявлял больших успехов в изучении греческого и латыни, но увлекался коллекционированием бабочек и естественными науками^[4].

В 1875 году, в возрасте 18 лет, Гаррод поступил в Крайст-чёрч в Оксфорде. Там он увлёкся лабораторными исследованиями. В 1878 году получил диплом по естественным наукам. В 1880 году продолжил обучение в больнице Святого Варфоломея. В 1884 году получил степень доктора медицины^[4][5].

В 1885 году Гаррод стал членом Королевской коллегии врачей. В том же году он прошёл постдокторскую стажировку в Венской больнице общего профиля. Там он освоил работу с новым медицинским инструментом — ларингоскопом.

В 1886 году Гаррод женился^[4]. Его дочь, археолог Дороти Гаррод, стала первой женщиной, занявшей профессорскую кафедру в Кембриджском университете.

С самого начала карьеры Гаррод сочетал клиническую и лабораторную медицину. Он сотрудничал со своим отцом, в частности, в исследованиях ревматоидного артрита. С 1886 по 1892 год занимал различные должности в больницах.

В 1892 году Гаррод был назначен помощником врача в больнице Грейт-Ормонд-стрит (детская больница). В 1904 году ему поручили амбулаторный приём детей в больнице Святого Варфоломея. В 1912 году он стал полноправным членом коллектива больницы^[4].

Гаррод рано заинтересовался патологической химией, в частности химической природой мочевых пигментов. Он тесно сотрудничал с биохимиком Фредериком Гоулендом Хопкинсом (1861—1947), будущим лауреатом Нобелевской премии 1929 года за работы по витаминам. Гаррод также дружил с биологом Уильямом Бэтсоном (1861—1926), автором термина «генетика» и видным представителем менделизма в Великобритании^[4].

5 мая 1910 года Арчибальд Гаррод стал членом Королевского общества.

Во время Первой мировой войны Гаррод служил военным врачом на Мальте. За свои заслуги в 1918 году он был удостоен звания рыцаря-командора ордена Святого Михаила и Святого Георгия. Во время войны он потерял троих сыновей: двое погибли в бою, третий умер от испанского гриппа^[4].

После войны Гаррод занялся медицинским образованием. Он стремился укрепить его научные основы, следуя примеру американца Абрахама Флекснера (1866—1959). В возрасте 63 лет Гаррод был приглашён сменить Уильяма Ослера на посту профессора и декана медицинского факультета Оксфордского университета. Эту должность он занимал до выхода на пенсию в 1927 году^[4][6].

Гаррод удалился в Кембридж, к своей дочери Дороти. Он умер 28 марта 1936 года от коронарного тромбоза^[4].

Арчибальд Гаррод увлекался химическим и спектроскопическим анализом мочи. Считается, что в различных оттенках мочи он находил сходство с коллекциями бабочек своего детства^[5]. Его первые анализы (1895—1897) были посвящены мочевым пигментам: уробилину, порфирину, уроэритрину и другим.

В 1897 году Гаррод начал изучать алкаптонурию — редкое заболевание, при котором моча спонтанно чернеет на воздухе. Он исследовал химические вещества, участвующие в этом процессе. В 1902 году Гаррод опубликовал в журнале The Lancet ключевую статью под названием The Incidence of Alkaptonuria : A Study in Chemical Individuality^[4]. На основе 40 собственных случаев и данных из литературы он отметил, что большинство пациентов родились в близкородственных браках (между двоюродными братьями и сёстрами)^[7].

Гаррод установил, что потемнение мочи вызвано повышенным выделением «алкаптона» (позже названного гомогентизиновой кислотой). Он доказал, что это происходит не из-за действия кишечных микробов, как считалось ранее (вещество не обнаруживалось в кале), а является нарушением метаболизма аминокислот. В 1908 году он назвал это «врождённой ошибкой метаболизма»^[4].

Гаррод убедился в этом, наблюдая за матерью одного из своих пациентов с алкаптонурией, которая была беременна пятым ребёнком. При рождении он попросил медсестёр следить за цветом пелёнок младенца. Через 15 часов после рождения пелёнки были нормальными, через 24 часа они начали темнеть, а через 52 часа стали чёрными.

Гаррод предположил, что заболевание вызвано дефицитом фермента (катаболизм фенилаланина и тирозина), что приводит к патологическому накоплению промежуточного метаболита. Он также постулировал, что заболевание является наследственным (рецессивным)^[6][8]. Таким образом, Гаррод интуитивно установил первую связь между геном и ферментом. Это было подтверждено и доказано лишь тридцать лет спустя.

В 1908 году в своей первой книге Inborn errors of metabolism Арчибальд Гаррод распространил концепцию врождённой ошибки метаболизма на другие заболевания: альбинизм, цистинурию, пентозурию и порфирию. Он указал на врождённую и метаболическую природу этих болезней^[4][5].

В 1931 году во второй книге Inborn factors in disease Гаррод развил идею «химической индивидуальности», сформулированную ещё в 1902 году. Согласно этой концепции, особи одного вида не являются абсолютно идентичными с химической точки зрения. Существуют индивидуальные вариации биохимических процессов, чаще всего незначительные, но иногда патологические. Врождённые ошибки метаболизма представляют собой крайние вариации, нарушающие нормальное функционирование метаболического пути: дефицит фермента может привести к преждевременной остановке биохимического процесса.

Эта химическая индивидуальность рассматривалась как научное представление античной концепции диатеза — понятия, также известного как «конституция» или «склонность»^[8][7]. Гаррод опирался на немецкую школу Фридриха Марциуса (1850—1923), изучавшую «конституциональную патологию».

Гаррод считал, что индивидуальные вариации следует рассматривать в дарвиновском контексте. Каждый вид и каждая особь обладают химическими особенностями, отобранными в процессе эволюции. Гаррод называл болезнь «агентом эволюции», возникающим под воздействием генетических факторов и факторов окружающей среды. Химическая индивидуальность включает в себя как адаптивные аспекты, так и уязвимости.

Это объясняет, почему индивидуальные случаи одного и того же заболевания (проявления и последствия) никогда не бывают абсолютно одинаковыми^[9].

В книге Inborn factors in disease (1931) Гаррод сделал следующий вывод^[8]:

Арчибальд Гаррод занимает особое место в истории медицинской генетики. Значение его работ не было признано современниками. Гаррод осуществил синтез биохимии, менделизма и дарвинизма, значительно опередив своё время.

Гаррод был признанным академическим автором, одним из руководителей Оксфордского университета. Гаррод публиковался в престижных журналах The Lancet и British Medical Journal. Однако ему не удалось убедить врачей и биохимиков из-за научного и социального контекста того времени.

В XIX веке были описаны несколько заболеваний, позже названных «генетическими»: несовершенный остеогенез (Жан Лобштейн, 1833), монголизм (Джон Лэнгдон Даун, 1866), хорея Гентингтона (Джордж Гентингтон, 1872). Из-за своей редкости они не стали предметом широких научных дискуссий. Основные дебаты велись вокруг природных предрасположенностей к наиболее частым заболеваниям. В конце XIX века доминировала теория вырождения. Для объяснения «современных эпидемий» использовались концепции наследственной интоксикации (алкоголизм) и наследственной контагиозности (туберкулёз и сифилис).

Законы Менделя почти не признавались врачами, несмотря на усилия Уильяма Бэтсона. Генетики работали в основном с растениями, дрозофилами, кроликами или морскими свинками. Случаи менделевского наследования у людей были слишком редки, чтобы заинтересовать врачей или повлиять на их практику. Идеи Гаррода воспринимались как исключение, тогда как общим правилом наследственности в ту эпоху считалась евгеника.

Медицинская сфера находилась под влиянием микробиологии, клеточной биологии и анатомо-клинического метода. Эти дисциплины иногда рассматривались как «редукционистские». В ответ возникали новые подходы, такие как биохимический анализ жидкостей организма, изучение метаболизма, эндокринология и эволюционная биология, которые считались «холистическими»^[5].

Биохимики оставались скептичными, так как Гаррод не продемонстрировал наличие ферментативного дефицита при алкаптонурии, а лишь постулировал его существование. Гаррод был скромным и осторожным человеком, избегавшим полемики. Он называл себя «бродягой на окольных путях медицины». Гаррод неохотно участвовал в работе научных обществ и в спорах своего времени. В частности, он отказался вступить в евгеническое общество, основанное Фрэнсисом Гальтоном^[6].

Первыми, кто признал значение работ Гаррода через двадцать лет после его смерти, стали биохимики. В 1956 году американец Роджер Дж. Уильямс (1893—1988) развил концепцию Гаррода в книге Biochemical Individuality : The Basis for the Genetotrophic concept^[6]. В 1958 году были установлены точная природа и локализация (печёночная ткань) ферментативного дефицита при алкаптонурии^[7][10].

Генетики признали заслуги Гаррода во время вручения Нобелевской премии по физиологии или медицине 1958 года Джорджу Уэлсу Бидлу и Эдуарду Лори Тейтему за работы о генах и ферментах биохимических процессов (гипотеза «один ген — один фермент»). В своей нобелевской лекции Бидл выразил сожаление, что не осознал важность работ Гаррода раньше^[5][6].

С 1960-х годов Гаррода всё чаще называют отцом-основателем генетики человека. Эта ссылка позволила новой науке генетике дистанцироваться от евгеники и даже противостоять ей. Например, Гаррод предполагал, что рецессивный ген не всегда является хорошим или плохим, а может быть и тем, и другим в зависимости от эволюционной среды.

Научные достижения конца XX века подтвердили идеи Гаррода: полиморфизм белков, выявленный с помощью электрофореза, генетический полиморфизм, развитие геномики и другие открытия. В молекулярной генетике идеи Гаррода также нашли подтверждение: в 1993 году ген алкаптонурии человека был локализован на хромосоме 3^[7]. Несмотря на признание специалистами (биохимиками и генетиками), известность Гаррода среди широкого круга врачей и биологов остаётся невысокой^[8].

Гаррода называли генетиком «поневоле»^[6], так как он ставил клиническую медицину выше лабораторной. Он считал, что клиницист лучше всего понимает, что

(1931). Этот подход предвосхитил то, что в настоящее время называется «точной медициной» или «персонализированной медициной», применяемой при лечении рака или редких заболеваний. Если Уильяма Ослера считают отцом медицины XX века, то его современник Арчибальд Гаррод может стать символом медицины XXI века^[9].

• The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. 1902 [classical article] (англ.) // The Yale Journal of Biology and Medicine. — 2002. — Vol. 75, no. 4. — P. 221–231. — ISSN 0044-0086. — PMID 12784973.;
• Inborn errors of metabolism: the Croonian lectures delivered before the Royal College of Physicians of London, in June, 1908 / by Archibald E. Garrod. (англ.). Wellcome Collection. Дата обращения: 18 сентября 2024.;
• The inborn factors in disease : an essay, 1931 / by Archibald E. Garrod. (англ.). Wellcome Collection. Дата обращения: 18 сентября 2024..