Синдром Дабина — Джонсона
Синдро́м Да́бина — Джо́нсона — наследственное заболевание печени с аутосомно-рецессивным типом наследования, относящееся к формам доброкачественной конъюгированной гипербилирубинемии. Заболевание обусловлено мутациями гена ABCC2, приводящими к нарушению канальцевой экскреции конъюгированного билирубина из гепатоцитов в жёлчь[1]. В результате развивается хроническая или перемежающаяся конъюгированная гипербилирубинемия при нормальных показателях функции печени[2].
Клинически синдром чаще проявляется в подростковом или молодом возрасте и в большинстве случаев протекает бессимптомно либо сопровождается лёгкой желтухой без кожного зуда. В редких случаях возможна манифестация в неонатальном периоде[3].
Характерными особенностями заболевания являются изменение соотношения копропорфиринов в моче (преобладание изомера I) и отложение тёмного пигмента в гепатоцитах, придающее печени характерную тёмную окраску[1].
Синдром Дабина — Джонсона имеет доброкачественное течение, не приводит к развитию фиброза или цирроза печени и не требует специфического лечения. Диагностика заболевания важна для исключения других патологий гепатобилиарной системы[1].
История
Синдром Дабина — Джонсона был впервые описан в 1954 году американскими патологоанатомами Фрэнком Джонсоном и Изадором Дабиным, которые представили серию наблюдений пациентов с хронической идиопатической желтухой и характерным пигментом в печени[4].
В том же году Спринг и Нельсон сообщили о случаях стойкой негемолитической гипербилирубинемии, сопровождающейся накоплением пигмента в гепатоцитах. Впоследствии описанное состояние получило название синдрома Дабина — Джонсона[1].
Этиология
Синдром Дабина — Джонсона — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене ABCC2, расположенном на длинном плече 10-й хромосомы (10q24). Ген ABCC2 кодирует АТФ-зависимый транспортный белок — белок множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2), также известный как канальцевый мультиспецифический переносчик органических анионов (cMOAT)[3].
Патогенные варианты гена ABCC2 включают миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции, инсерции и нарушения сплайсинга. Эти мутации приводят к снижению экспрессии, нарушению локализации или функции белка MRP2. В результате транспортная активность белка либо резко снижена, либо полностью отсутствует[3].
Заболевание может развиваться как при гомозиготных, так и при компаунд-гетерозиготных мутациях. Распространённость отдельных мутаций варьирует в зависимости от популяции: более высокая частота синдрома отмечена у некоторых этнических групп, включая евреев Ближнего Востока и японцев[3].
Патогенез
Патогенез синдрома Дабина — Джонсона связан с нарушением канальцевого транспорта органических анионов вследствие дефекта белка MRP2, локализованного в апикальной мембране гепатоцитов. В норме MRP2 обеспечивает АТФ-зависимую экскрецию конъюгированного билирубина (билирубин-глюкуронидов), а также других органических анионов — продуктов II фазы биотрансформации (глюкуронидов, сульфатов, глутатионовых конъюгатов) — из гепатоцитов в просвет жёлчных канальцев. При мутациях гена ABCC2 функция этого транспортёра нарушается или утрачивается, что приводит к снижению или отсутствию секреции данных соединений в жёлчь[3].
В результате нарушается канальцевая экскреция билирубина и других органических анионов из гепатоцитов в жёлчь. Это приводит к повышению уровня конъюгированного билирубина в крови (конъюгированной гипербилирубинемии) и появлению билирубина в моче (билирубинурии). При этом признаки внутрипечёночного холестаза, как правило, отсутствуют[3].
Накопление конъюгированного билирубина в гепатоцитах сопровождается его частичным обратным поступлением в кровь через синусоидальную мембрану. Одновременно в клетках печени происходит накопление тёмного пигмента, который локализуется в лизосомах и обусловлен полимеризацией метаболитов катехоламинов (в частности адреналина), а не самим билирубином. Это придаёт печени характерную тёмную («чёрную») окраску[3].
Характерной биохимической особенностью синдрома является изменение соотношения изомеров копропорфирина в моче: увеличивается доля копропорфирина I при относительном снижении копропорфирина III (в норме соотношение копропорфирин III : копропорфирин I составляет примерно 3-4:1)[1].
Нарушение функции MRP2 также может влиять на транспорт и выведение ряда лекарственных средств и эндогенных соединений[3].
Гистологическая картина
Гистологическая картина синдрома Дабина — Джонсона характеризуется специфическим накоплением пигмента в печени при сохранности её общей архитектоники[3].
При макроскопическом исследовании печень имеет характерную тёмную, от коричневого до почти чёрного, окраску. Несмотря на это, её структура остаётся нормальной[1].
При световой микроскопии выявляется накопление крупнозернистого тёмного пигмента в цитоплазме гепатоцитов, преимущественно в центролобулярных зонах. Архитектоника печени не нарушена: отсутствуют признаки некроза, воспаления или фиброза[3].
При электронной микроскопии пигмент локализуется в лизосомах гепатоцитов. Лизосомы имеют неровные контуры, увеличены, заполнены зернистым содержимым и часто — жировыми капельками, связанными с мембраной. По своим физико-химическим и гистохимическим свойствам он напоминает меланин[1], однако считается, что он представлен полимеризованными метаболитами катехоламинов (в частности адреналина), а не билирубином[3].
Дополнительно может отмечаться накопление пигмента в клетках Купфера, что связано с их повышенной фагоцитарной активностью. Количество пигмента варьирует у разных пациентов и может изменяться со временем[3].
Эпидемиология
Синдром Дабина — Джонсона является редким наследственным заболеванием, точная распространённость которого в общей популяции неизвестна. Он встречается у представителей всех рас и этнических групп[3].
Наиболее высокая частота заболевания отмечена среди евреев ближневосточного происхождения, в частности иранских и марокканских евреев, у которых распространённость может достигать примерно 1 случая на 1300 человек. Повышенная частота в отдельных популяциях связывается с эффектом основателя и более высокой частотой близкородственных браков[2][5].
Заболевание встречается у лиц обоего пола, однако в некоторых наблюдениях отмечается более ранняя манифестация у мужчин. Клинические проявления чаще всего возникают в подростковом или молодом возрасте, хотя в редких случаях заболевание может выявляться в неонатальном периоде[3].
Диагностика
Клиническая картина
Синдром Дабина — Джонсона в большинстве случаев протекает бессимптомно и нередко выявляется случайно при лабораторном обследовании, когда обнаруживается изолированная конъюгированная гипербилирубинемия при нормальных показателях функции печени[1].
Наиболее характерным клиническим проявлением является хроническая или перемежающаяся желтуха без кожного зуда[3][2]. Интенсивность желтухи обычно невысокая и может колебаться, усиливаясь под влиянием провоцирующих факторов, таких как инфекции, беременность, приём оральных контрацептивов, стресс или лекарственные препараты[5].
Заболевание чаще манифестирует в подростковом или молодом возрасте, однако может проявляться в любом возрасте. В редких случаях дебют наблюдается в неонатальном периоде, где возможно развитие холестаза и гепатомегалии, по мере созревания функций печени выраженность симптомов, как правило, уменьшается[3][6].
Помимо желтухи, у части пациентов могут отмечаться неспецифические симптомы: слабость, повышенная утомляемость и дискомфорт или боли в правом подреберье[1]. При физикальном обследовании изменения обычно отсутствуют, за исключением возможной лёгкой гепатомегалии[6]. Гепатоспленомегалия наблюдается редко[3].
Лабораторные исследования
Лабораторная диагностика синдрома Дабина — Джонсона основывается на выявлении изолированной конъюгированной гипербилирубинемии при отсутствии других признаков поражения печени[5].
В сыворотке крови определяется повышение концентрации общего билирубина преимущественно за счёт конъюгированной (прямой) фракции. Концентрация билирубина, как правило, варьирует от 2 до 5 мг/дл (реже может достигать более высоких значений до 20 мг/дл)[5].
Другие лабораторные показатели, включая активность аминотрансфераз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы, концентрация альбумина и протромбиновое время, обычно находятся в пределах нормы. Признаки гемолиза отсутствуют. В связи с водорастворимостью конъюгированного билирубина может выявляться билирубинурия[1][5].
Ключевым диагностическим признаком является изменение профиля копропорфиринов в моче: при нормальной общей концентрации копропорфирина более 80 % приходится на изомер I (в норме преобладает копропорфирин III). Данный признак считается характерным для синдрома Дабина — Джонсона и используется как основной неинвазивный диагностический критерий[1].
В отдельных случаях может наблюдаться снижение активности фактора свёртывания крови VII[5].
Молекулярно-генетическое исследование гена ABCC2 позволяет подтвердить диагноз, однако в рутинной клинической практике применяется ограниченно и чаще используется при атипичном течении или в неонатальном периоде[3].
Инструментальные исследования
Инструментальные методы играют вспомогательную роль и в большинстве случаев не являются необходимыми для постановки диагноза[3].
При ультразвуковом исследовании печени и желчевыводящих путей, как правило, не выявляется значимых отклонений. Компьютерная томография позволяет визуализировать повышенную плотность печени по сравнению с нормой[3].
При гепатобилиарной сцинтиграфии (наблюдается характерная картина: быстрая и интенсивная визуализация печени с длительным удержанием радиофармпрепарата, при этом визуализация жёлчного пузыря и жёлчных протоков может быть отсроченной или отсутствовать[3].
Пероральная холецистография также не всегда позволяет визуализировать жёлчный пузырь, что иногда приводит к диагностическим ошибкам[3].
Биопсия печени не является обязательной, однако при её выполнении обнаруживается характерное накопление тёмного пигмента в гепатоцитах при сохранной архитектонике печени[1].
В неонатальном периоде инструментальные методы (включая визуализацию печени) используются преимущественно для исключения других причин холестаза[3].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика синдрома Дабина — Джонсона проводится со следующими заболеваниями:
- внутрипечёночный холестаз;
- острая печёночная недостаточность;
- хроническая печёночная недостаточность;
- синдром Ротора;
- гемолиз и другие гематологические заболевания;
- портосистемное шунтирование;
- синдром Жильбера;
- синдром Криглера — Найяра;
- желтуха грудного молока[1];
- обструктивный холестаз;
- вирусный гепатит;
- аутоиммуный гепатит;
- алкоголизм и другие гепатотоксические воздействия;
- сепсис;
- болезни накопления в печени;
- гепатобластома;
- гепатоцеллюлярная карцинома;
- метастатический рак печени[3];
- первичный билиарный холангит;
- склерозирующий холангит[2];
- первичный билиарный цирроз[7].
Осложнения
Лечение
Синдром Дабина — Джонсона не требует специфического лечения, так как имеет доброкачественное течение и не приводит к развитию фиброза или цирроза печени[1].
Основной задачей является подтверждение диагноза и исключение других заболеваний печени[1].
Пациентам рекомендуется избегать факторов, способных усиливать гипербилирубинемию (инфекции, беременность, приём эстрогенов, оральных контрацептивов и некоторых лекарственных препаратов)[3].
Медикаментозная терапия обычно не применяется. В отдельных случаях неонатального холестаза могут использоваться фенобарбитал и урсодезоксихолевая кислота, однако их эффективность не доказана[1].
Прогноз
Прогноз при синдроме Дабина — Джонсона благоприятный. Заболевание имеет доброкачественное течение и не приводит к развитию фиброза, цирроза печени или печёночной недостаточности. Продолжительность жизни пациентов не отличается от общей популяции. Риск развития злокачественных новообразований печени не увеличен[5].
Диспансерное наблюдение
Специального диспансерного наблюдения пациентам с синдромом Дабина — Джонсона, как правило, не требуется в связи с доброкачественным течением заболевания. Рекомендуется периодический контроль уровня билирубина и показателей функции печени (аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы) с целью исключения сопутствующей патологии. Пациентам следует избегать факторов, способных усиливать гипербилирубинемию[3].
Профилактика
Специфическая профилактика синдрома Дабина — Джонсона не разработана. В связи с аутосомно-рецессивным типом наследования важное значение имеет медико-генетическое консультирование. Парам, в которых оба партнёра являются носителями мутаций гена ABCC2, следует учитывать, что риск рождения больного ребёнка составляет 25 % при каждой беременности. Возможна молекулярно-генетическая диагностика для выявления носительства мутаций, а также пренатальная диагностика в семьях с установленным генетическим дефектом[5].