АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Куллин 4B

Куллин 4B (англ. cullin-4B, CUL4B) — белок, кодируемый у человека геном CUL4B, расположенным на Х-хромосоме[1][2]. CUL4B имеет высокое сходство аминокислотных последовательностей с белком CUL4A, с которой он разделяет участие в некоторых функциях убиквитинлигазы E3. CUL4B в больших количествах экспрессируется в ядре и регулирует несколько важных процессов, включая ход клеточного цикла и неврологическое и плацентарное развитие у мышей. У человека CUL4B вовлечен в развитие Х-хромосомную интеллектуальную инвалидность, он часто мутирует при раке поджелудочной железы, а в небольшом количестве случаев — при различных видах рака легких. Вирусы, такие как ВИЧ, могут использовать белковые комплексы на основе CUL4B клетки-хозяина для развития вирусного патогенеза.

Общие сведения
0
Куллин 4B
Доступные структуры
PDB
Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB

2DO7, 4A0C, 4A0L, 4A64

Идентификаторы
Символ
CUL4B ; CUL-4B; MRXHF2; MRXS15; MRXSC; SFM2
Генная онтология
Функция • связывание с повреждённой ДНК

• связывание с белками

• связывание с убиквитинлигазой
Компонент клетки • ядро

• ядрышко
• цитоплазма
• плазматическая мембрана
• Cul4B-RING-E3-убиквитинлигазный комплекс

• внеклеточные везикулярные экзосомы
Биологический процесс • убиквитинзависимое разрушение белков

• клеточный цикл
• моноубиквитинирование гистона H2A
• положительная регуляция разрушения белков
• эксцизионная репарация повреждений, вызванных в ДНК УФ-излучением

• положительная регуляция G1/S-перехода клеточного цикла
Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
PBB GE CUL4B 202213 s at tn.png
PBB GE CUL4B 202214 s at tn.png
PBB GE CUL4B 210257 x at tn.png
Ортологи
Вид
Человек
Мышь
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)

Структура

CUL4B человека имеет длину в 913 аминокислот и имеет высокую степень совпадения последовательностей (84 %) с CUL4A, за исключением своей уникальной N-концевой области[3]. Отличающийся N-конец CUL4B является неупорядоченным и в настоящее время непонятно, какими структурными и функциональными особенностями он обладает. CUL4B связывается с бета-пропеллером адаптерного белка DDB1, который взаимодействует с многочисленными DDB1-CUL4-ассоциированными факторами (англ. DDB1-CUL4-Associated Factors (DCAFs)). Это взаимодействие имеет решающее значение для рекрутирования субстратов для убиквитинлигазного комплекса. C-конец CUL4B взаимодействует с белком RBX1/ROC1 через их RING-домены. RBX1 является основным компонентом комплекса RING-куллин-убиквитинлигаза (CRL) и рекрутирует убиквитин-конъюгирующие ферменты E2. Таким образом, С-конец CUL4B вместе с RBX1 и активированными ферментами E2 составляют каталитическую сердцевину комплексов CRL4B. CUL4B, как и другие члены семейства куллинов, модифицируется путём ковалентного присоединения молекулы белка NEDD8 к высококонсервативному остатку лизина в С-концевой области. Эта модификация (неддилирование), по-видимому, вызывает конформационные изменения, которые увеличивают гибкость в RING-домене куллина и усиливают активность убиквитинлигазы[4].

Функции

Регулирование клеточного цикла

Комплексы убиквитинлигазы E3 на основе CUL4B часто перекрываются по функциям с комплексами на основе CUL4A. Оба комплекса CRL4 используют Cdt2 и фактор процессивности ДНК-полимеразы PCNA для индуцирования убиквитинирования и деградации фактора разрешения репликации Cdt1 и ингибитора циклин-зависимой киназы р21 протеасомно-зависимым образом[5][6]. В результате комплексы CRL4 способны контролировать начало репликации ДНК и прогрессирование клеточного цикла.

Эмбриональное развитие млекопитающих

Потеря CUIL4B у мышей вызывает гибель эмбрионов и дефекты в плацентарном развитии. Внеэмбриональные ткани этих развивающихся мышей также показали повышенные показатели апоптоза и уменьшение клеточной пролиферации. Когда удаление CUL4B было ограничено эпибластом (то есть только SOX2-экспрессирующей тканью), то могли рождаться живые мыши[7].

Мыши, которые не экспрессируют CUL4B в ткани эпибласта, демонстрируют нормальную морфологию мозга, но для них характерно уменьшение количества парвальбумино (PV)-положительных ГАМКергических интернейронов — в частности, в зубчатой ​​извилине[8]. У этих мышей некоторые особенности дендритов нейронов гиппокампа, которые могут объяснить наблюдаемое увеличение склонности к эпилепсии и дефектов пространственного обучения, были связаны с потерей CUL4B. Эти фенотипы напоминали черты пациентов с Х-хромосомной интеллектуальной инвалидностью (см ниже).

Клиническое значение

Нервная система

Мутации с потерей функции CUL4B впервые были описаны у многочисленных пациентов с Х-хромосомной интеллектуальной инвалидностью, которые характеризуются вспышками агрессии, судорогами, относительной макроцефалией, ожирением, гипогонадизмом, полой стопой и тремором[9][10][11]. Мутации CUL4B были также связаны с пороками развития коры больших полушарий[12].

Вирусный патогенез

После того как ВИЧ заражает клетку, вирус «перехватывает» либо комплекс CUL4B-DDB1, либо комплекс CUL4A-DDB1 по одинаковому механизму. Белки ВИЧ, такие как Vpr и Vpx, связываются с VPRBP (DDB1-связывающий рецептор) и вызывают убиквитинирование и деградацию SAMHD1 и UNG2, содействуя вирусной репликации[13]. Эти белки не разрушаются комплексами CRL4 в отсутствие вируса.

Рак

По данным The Cancer Genome Atlas[14], ген CUL4B мутирует в 21% случаев карциномы поджелудочной железы с повторяющейся делецией в аминокислоте 143. CUL4B также мутирует в 3—5% случаев рака лёгких. Значимость этих наблюдаемых мутаций не была определена.

Взаимодействия и субстраты

CUL4B человека напрямую взаимодействует с:

Комплекс CUL4B-DDB1-RBX1 человека способствует убиквитинированию:

† белок — субстрат CRL4B, когда этот комплекс управляется вирусом.

Примечания

  1. ↑ Kipreos E. T., Lander L. E., Wing J. P., He W. W., Hedgecock E. M. cul-1 is required for cell cycle exit in C. elegans and identifies a novel gene family. (англ.) // Cell. — 1996. — Vol. 85, no. 6. — P. 829—839. — PMID 8681378. [исправить]
  2. ↑ Entrez Gene: CUL4B cullin 4B.
  3. ↑ Fischer E. S., Scrima A., Böhm K., Matsumoto S., Lingaraju G. M., Faty M., Yasuda T., Cavadini S., Wakasugi M., Hanaoka F., Iwai S., Gut H., Sugasawa K., Thomä N. H. The molecular basis of CRL4DDB2/CSA ubiquitin ligase architecture, targeting, and activation. (англ.) // Cell. — 2011. — Vol. 147, no. 5. — P. 1024—1039. — doi:10.1016/j.cell.2011.10.035. — PMID 22118460. [исправить]
  4. ↑ Duda D. M., Borg L. A., Scott D. C., Hunt H. W., Hammel M., Schulman B. A. Structural insights into NEDD8 activation of cullin-RING ligases: conformational control of conjugation. (англ.) // Cell. — 2008. — Vol. 134, no. 6. — P. 995—1006. — doi:10.1016/j.cell.2008.07.022. — PMID 18805092. [исправить]
  5. ↑ 1 2 Hu J., Xiong Y. An evolutionarily conserved function of proliferating cell nuclear antigen for Cdt1 degradation by the Cul4-Ddb1 ubiquitin ligase in response to DNA damage. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2006. — Vol. 281, no. 7. — P. 3753—3756. — doi:10.1074/jbc.C500464200. — PMID 16407242. [исправить]
  6. ↑ 1 2 Nishitani H., Shiomi Y., Iida H., Michishita M., Takami T., Tsurimoto T. CDK inhibitor p21 is degraded by a proliferating cell nuclear antigen-coupled Cul4-DDB1Cdt2 pathway during S phase and after UV irradiation. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2008. — Vol. 283, no. 43. — P. 29045—29052. — doi:10.1074/jbc.M806045200. — PMID 18703516. [исправить]
  7. ↑ Liu L., Yin Y., Li Y., Prevedel L., Lacy E. H., Ma L., Zhou P. Essential role of the CUL4B ubiquitin ligase in extra-embryonic tissue development during mouse embryogenesis. (англ.) // Cell research. — 2012. — Vol. 22, no. 8. — P. 1258—1269. — doi:10.1038/cr.2012.48. — PMID 22453236. [исправить]
  8. ↑ Chen C. Y., Tsai M. S., Lin C. Y., Yu I. S., Chen Y. T., Lin S. R., Juan L. W., Chen Y. T., Hsu H. M., Lee L. J., Lin S. W. Rescue of the genetically engineered Cul4b mutant mouse as a potential model for human X-linked mental retardation. (англ.) // Human molecular genetics. — 2012. — Vol. 21, no. 19. — P. 4270—4285. — doi:10.1093/hmg/dds261. — PMID 22763239. [исправить]
  9. ↑ Londin E. R., Adijanto J., Philp N., Novelli A., Vitale E., Perria C., Serra G., Alesi V., Surrey S., Fortina P. Donor splice-site mutation in CUL4B is likely cause of X-linked intellectual disability. (англ.) // American journal of medical genetics. Part A. — 2014. — Vol. 164A, no. 9. — P. 2294—2299. — doi:10.1002/ajmg.a.36629. — PMID 24898194. [исправить]
  10. ↑ Zou Y., Liu Q., Chen B., Zhang X., Guo C., Zhou H., Li J., Gao G., Guo Y., Yan C., Wei J., Shao C., Gong Y. Mutation in CUL4B, which encodes a member of cullin-RING ubiquitin ligase complex, causes X-linked mental retardation. (англ.) // American journal of human genetics. — 2007. — Vol. 80, no. 3. — P. 561—566. — doi:10.1086/512489. — PMID 17273978. [исправить]
  11. ↑ Tarpey P. S., Raymond F. L., O'Meara S., Edkins S., Teague J., Butler A., Dicks E., Stevens C., Tofts C., Avis T., Barthorpe S., Buck G., Cole J., Gray K., Halliday K., Harrison R., Hills K., Jenkinson A., Jones D., Menzies A., Mironenko T., Perry J., Raine K., Richardson D., Shepherd R., Small A., Varian J., West S., Widaa S., Mallya U., Moon J., Luo Y., Holder S., Smithson S. F., Hurst J. A., Clayton-Smith J., Kerr B., Boyle J., Shaw M., Vandeleur L., Rodriguez J., Slaugh R., Easton D. F., Wooster R., Bobrow M., Srivastava A. K., Stevenson R. E., Schwartz C. E., Turner G., Gecz J., Futreal P. A., Stratton M. R., Partington M. Mutations in CUL4B, which encodes a ubiquitin E3 ligase subunit, cause an X-linked mental retardation syndrome associated with aggressive outbursts, seizures, relative macrocephaly, central obesity, hypogonadism, pes cavus, and tremor. (англ.) // American journal of human genetics. — 2007. — Vol. 80, no. 2. — P. 345—352. — doi:10.1086/511134. — PMID 17236139. [исправить]
  12. ↑ Vulto-van Silfhout A. T., Nakagawa T., Bahi-Buisson N., Haas S. A., Hu H., Bienek M., Vissers L. E., Gilissen C., Tzschach A., Busche A., Müsebeck J., Rump P., Mathijssen I. B., Avela K., Somer M., Doagu F., Philips A. K., Rauch A., Baumer A., Voesenek K., Poirier K., Vigneron J., Amram D., Odent S., Nawara M., Obersztyn E., Lenart J., Charzewska A., Lebrun N., Fischer U., Nillesen W. M., Yntema H. G., Järvelä I., Ropers H. H., de Vries B. B., Brunner H. G., van Bokhoven H., Raymond F. L., Willemsen M. A., Chelly J., Xiong Y., Barkovich A. J., Kalscheuer V. M., Kleefstra T., de Brouwer A. P. Variants in CUL4B are associated with cerebral malformations. (англ.) // Human mutation. — 2015. — Vol. 36, no. 1. — P. 106—117. — doi:10.1002/humu.22718. — PMID 25385192. [исправить]
  13. ↑ 1 2 3 Sharifi H. J., Furuya A. K., Jellinger R. M., Nekorchuk M. D., de Noronha C. M. Cullin4A and cullin4B are interchangeable for HIV Vpr and Vpx action through the CRL4 ubiquitin ligase complex. (англ.) // Journal of virology. — 2014. — Vol. 88, no. 12. — P. 6944—6958. — doi:10.1128/JVI.00241-14. — PMID 24719410. [исправить]
  14. ↑ The Cancer Genome Atlas. Дата обращения: 21 мая 2015. Архивировано из оригинала 21 мая 2015 года.
  15. ↑ Ohta T., Michel J. J., Schottelius A. J., Xiong Y. ROC1, a homolog of APC11, represents a family of cullin partners with an associated ubiquitin ligase activity. (англ.) // Molecular cell. — 1999. — Vol. 3, no. 4. — P. 535—541. — PMID 10230407. [исправить]
  16. ↑ Min K. W., Hwang J. W., Lee J. S., Park Y., Tamura T. A., Yoon J. B. TIP120A associates with cullins and modulates ubiquitin ligase activity. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2003. — Vol. 278, no. 18. — P. 15905—15910. — doi:10.1074/jbc.M213070200. — PMID 12609982. [исправить]
  17. ↑ Guerrero-Santoro J., Kapetanaki M. G., Hsieh C. L., Gorbachinsky I., Levine A. S., Rapić-Otrin V. The cullin 4B-based UV-damaged DNA-binding protein ligase binds to UV-damaged chromatin and ubiquitinates histone H2A. (англ.) // Cancer research. — 2008. — Vol. 68, no. 13. — P. 5014—5022. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6162. — PMID 18593899. [исправить]
  18. ↑ Chew E. H., Hagen T. Substrate-mediated regulation of cullin neddylation. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2007. — Vol. 282, no. 23. — P. 17032—17040. — doi:10.1074/jbc.M701153200. — PMID 17439941. [исправить]
  19. ↑ Nishitani H., Sugimoto N., Roukos V., Nakanishi Y., Saijo M., Obuse C., Tsurimoto T., Nakayama K. I., Nakayama K., Fujita M., Lygerou Z., Nishimoto T. Two E3 ubiquitin ligases, SCF-Skp2 and DDB1-Cul4, target human Cdt1 for proteolysis. (англ.) // The EMBO journal. — 2006. — Vol. 25, no. 5. — P. 1126—1136. — doi:10.1038/sj.emboj.7601002. — PMID 16482215. [исправить]
  20. ↑ Abbas T., Sivaprasad U., Terai K., Amador V., Pagano M., Dutta A. PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex. (англ.) // Genes & development. — 2008. — Vol. 22, no. 18. — P. 2496—2506. — doi:10.1101/gad.1676108. — PMID 18794347. [исправить]

Литература

Категории