BTG2

Ряд исследований in vivo показали, что экспрессия BTG2 ассоциирована с нейрогенным асимметричным делением в нейронных клетках предшественников^{[11][12][13][14][15]}. Кроме того, при непосредственном избытке экспрессии in vivo в нейронных клетках предшественников, BTG2 вызывает их дифференцировку^[16][17]. В самом деле, клетки нейронов РС12 линии BTG2 не в состоянии для себя самих вызвать дифференцировку, но лишь затем, чтобы объединиться с NGF^[18][19], в то время как BTG2 in vivo полностью в состоянии индуцировать дифференцировку клеток-предшественников, то есть во время эмбрионального развития в нейробласте нервной трубки и в гранулах мозжечка предшественников, а также у взрослых — клеток-предшественников в зубчатой ​​извилине и субвентрикулярной зоне^[16][17]. Следует отметить, что, как недавно было выявлено у нокаутных мышей, BTG2 имеет важное значение для дифференцировки новых нейронов с помощью BTG2^[20].

Таким образом, BTG2 пан-нейронный ген, необходимый для развития нового нейрона, генерируемого во взрослом возрасте в двух нейрогенных регионах мозга взрослого человека, то есть, в гиппокампе и субвентрикулярной зоне^[20]. Такая потребность в BTG2 при нейронном созревании согласуется с тем, что в ходе развития мозга BTG2 экспрессируется в пролиферирующих нейробластах желудочковой зоны нервной трубки и в меньшей степени в дифференцированных нейробластах зоны мантии; постнатально он экспрессируется в мозжечке предшественников, главным образом, в пролиферирующих регионах нейропителия (то есть, во внешнем гранулированном слое) и в гиппокампе, в пролиферирующих и дифференцирующих клетках предшественников^[11][16][17].

Продифференцирующие действия BTG2, по-видимому как следствие, проявляются не только в ингибировании клеточного цикла, но и в BTG2-зависимой активации генов в пронейральных нейронных клетках предшественников^[16][20]. На самом деле, BTG2 активизирует пронейральные гены, связанные с промотором ID3, ключевым ингибитором активности пронейральных генов, и отрицательно регулирующим их активность^[20].

BTG2 является транскрипционным кофактором, учитывая, как было выявлено, что связывание и регулирование промоторов (не только ID3, но и циклина D1 и RAR-β), является частью задач транскрипционных комплексов^[10][21][22]. Интересно, что, когда дифференцировка новых нейронов гиппокампа — области мозга, важной для обучения и памяти — либо ускоряется либо замедляется с помощью гиперэкспрессии или удаления BTG2, соответственно, пространственная и контекстуальная память в значительной степени изменяется^[17][20]. Это говорит о том, что время, проводимое молодыми нейронами в различных состояниях дифференцировки нейронов, имеет решающее значение для их конечной функции в процессах обучения и памяти и что BTG2 может играть роль в сроках рекрутирования нового нейрона в схемах памяти^[17][20].

В заключение, основное действие Btg2 нейронных клеток предшественников в зубчатой ​​извилине и субвентрикулярной зоне взрослого нейрогенеза — положительный контроль их терминальной дифференцировки. В отличие от этого, BTG1, ближе к гомологу Btg2, по-видимому, негативно регулирует пролиферацию стволовых клеток в зубчатой ​​извилине и субвентрикулярной зоне, поддерживая в неподвижности пул стволовых клеток, сохраняя его от разрушения^[23][24].

BTG2, как было выявлено, ингибирует медуллобластому, очень агрессивную опухоль мозжечка, путём ингибирования пролиферации и вызывая дифференцировку предшественников нейронов мозжечковых гранул. Эта было продемонстрировано путём гиперэкспрессии BTG2 в мышиной модели медуллобластомы, полученной активацией пути Sonic Hedgehog (гетерозиготного для гена Patched1)^[10]. В последнее время было выявлено, что абляция BTG2 значительно повышает при медуллобластоме частоту ингибирования миграции предшественников нейронов мозжечковых гранул. Это нарушение миграции предшественников нейронов мозжечковых гранул заставляет их оставаться на поверхности мозжечка, где они продолжают размножаться, становясь мишенью трансформированных инсультов^[25]. Нарушение миграции предшественников нейронов мозжечковых гранул (опорных точек) зависит от ингибирования экспрессии хемокинов CXCL3 вследствие абляции BTG2. В самом деле, транскрипция CXCL3 непосредственно регулируется BTG2 и CXCL3 способен клеточно-автономно индуцировать миграцию предшественников мозжечковых гранул. Примечательно, что лечение с CXCL3 уменьшает площадь поражений медуллобластомы. Таким образом, CXCL3 является потенциальной возможностью для терапии медуллобластомы^[25].

BTG2, как было выявлено, взаимодействует с PRMT1^[26], HOXB9^[27][28], CNOT8^[29] и HDAC1 и HDAC4^[10].