Никлозамид

Никлозамид — это пероральный противоглистный препарат, используемый для лечения паразитарных инфекций, который успешно использовался в течение почти 50 лет для избавления от цестод^[1]

Показано, что никлозамид может найти широкое клиническое применение для лечения ряда заболеваний, отличных от тех, которые вызываются паразитами. В том числе: рак^[2][3], бактериальные^[4][5] и вирусные инфекции^{[6][7][8][9][10]}, метаболические заболевания, такие как сахарный диабет 2-го типа^[11][12], неалкогольный стеатогепатит и неалкогольная жировая болезнь печени, сужение артерии, бронхиальная астма,^[13][14], муковисцидоз^[14], хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)^[14], идиопатический легочный фиброз^[15], эндометриоз^[16], нейропатическая боль,^[17] ревматоидный артрит,^[18] реакция «трансплантат против хозяина» и системный склероз.^[19]

Среди основных механизмов, связанных с лекарственным действием никлозамида, — разъединение окислительного фосфорилирования и модуляция сигнальных путей Wnt/β-катенина^[20], mTORC1^[10][21][15], STAT3^[3], NF-κB и Notch.^[22][23]. Он также подавляет VEGFA, MMP2, ROCK1 и небольшую ГТФазу Cdc42..^[3] Кроме того никлозамид является мощным ингибитором TMEM16A - трансмембранного белка, который функционирует как активируемый кальцием хлоридный канал передачи сигналов и таким образом подавляет передачу сигнала при помощи ионов кальция.^[14] Предполагается также что никлозамид препятствуют вирусной инфекции, в том числе является потенциальным ингибитором проникновения SARS-CoV2 в клетку, поскольку является ингибитором закисления, мешая pH-зависимому эндоцитарному пути CLIC/GEEC клатрин-независимого проникновения.^[24][25] Аналогичными свойствами подавлять вирусы обладают и другие производные салициланилида, однако они в отличие от никлозамида более токсичны и их внедрение в клинику потребует долгого изучения.^[26] В опытах in vitro никлозамид в практически не токсичной для клеток человека концентрации 1.24 мкмоль, более чем на 99% подавлял инфекцию SARS-CoV-2.^[8][27][28] Разработан и опробован порошок состоящий из композитных частиц никлозамид-лизоцим для ингаляций для лечения больных коронавирусной инфекцией^[29] Применение никлозамида путем ингаляций в виде препарата UNI91104 позволяет без значительных побочных эффектов достигнуть высоких локальных его концентраций там где вирусная нагрузка наиболее высока: в ротоглотке, верхних и нижних дыхательных путях.^[30] Подавляя экспрессию генов TMEM16A, MUC5AC и SPDEF, никлозамид тем самым сильно подавляет выработку и секрецию слизи в легких, а также воспаление вызванное лимфоцитами Th2 и бронхоспазм.^[31] Кроме того подавляя TMEM16F (апоктамин 6) никлозамид мешает SARS-CoV-2 растворять оболочки клеток легких и склеивать их друг с другом с образованием синтиция, что вело к обострению болезни^[32][33]

Поскольку никлозамид токсичен его дозы при длительном применении не должны превышать 500 мг перорально 3 раза в сутки.^[34] Особенно учитывая его генотоксичное действие, которое можно снизить в несколько раз, заменив его аналогом с удаленной нитрогруппой у анилина 4'-NO₂.^[35] Вместе с тем в случае краткосрочного использования люди могут без выраженной интоксикации использовать никлозамид перорально в дозе 2 г в день, что приводит к его концентрации в сыворотке 0,25–6,0 мкг/мл, которая соответствует 0,76–18,35 мкмолярной концентрации, находящейся в диапазоне активных противовирусных концентраций.^[8][36]

Помимо ингаляционной и пероральной форм никлозамида, разработан также его препарат для внутривенного введения. Для этого наночастицы никлозамида в комбинации с белком кукурузы зеином были покрыты бычьим сывороточным альбумином (BSA), чтобы улучшить стабильность, увеличить продолжительность действия и селективность препарата по отношению к инфицированным вирусом клеткам.^[37]

Высокая активность никлозамида подтверждена в отношении таких вариантов Covid-19 как: D614G, альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351) и дельта (B.1.617.2).^[38] Для подтверждения возможности использования терапии препаратами на основе никлозамида пациентов с Covid-19 необходимы клинические исследования доказывающие его эффективность и безопасность, отработка схем приема и дозировок^[39].