Немелкоклеточный рак лёгкого

• Аденокарцинома;
• плоскоклеточный рак;
• аденоплоскоклеточный рак;
• крупноклеточный рак^[4].

• Центральный рак лёгкого — формируется из эпителия в крупных бронхах (главном, долевом, сегментарном и субсегментарном). По направлению роста выделяют: экзофитный рак, при котором опухоль растёт в просвет бронха; эндофитный рак — характеризуется ростом опухоли в толщу лёгочной паренхимы; разветвлённый рак — перибронхиальный рост.
• Периферический рак лёгкого — возникает из эпителия более мелких бронхов или локализуется в паренхиме лёгкого. Различают узловую округлую опухоль, пневмониеподобный рак и рак верхушки лёгкого.
• Атипичные формы рака — медиастинальная форма, милиарный карциноматоз^[5].

• T — первичная опухоль
  • Тх — первичная опухоль не может быть оценена или опухоль доказана наличием злокачественных клеток в мокроте или бронхиальных смывах, но не визуализируется рентгенологическими методами или при проведении бронхоскопии;
  • Т0 — первичная опухоль не определяется;
  • Тis — неинвазивный рак (carcinoma in situ);
  • Т1 — опухоль достигает 30 мм в диаметре или менее в наибольшем измерении, окружена лёгочной паренхимой или висцеральной плеврой, нет признаков инвазии проксимальнее долевого бронха при бронхоскопии (опухоль не расположена в главном бронхе);
  • Т1mi — минимально инвазивная аденокарцинома;
  • T1а — опухоль 10 мм в диаметре или менее в наибольшем измерении;
  • T1b — опухоль от 10 до 20 мм в диаметре в наибольшем измерении;
  • Т1с — опухоль от 20 до 30 мм в диаметре в наибольшем измерении;
  • Т2 — опухоль от 31 до 50 мм в диаметре в наибольшем измерении или опухоль в сочетании с вовлечением главного бронха, независимо от расстояния до карины, но без её поражения; с поражением висцеральной плевры; с ателектазом или обструктивным пневмонитом, который располагается в прикорневых отделах, вовлекает часть или все лёгкое;
  • Т2а — опухоль от 31 до 40 мм в диаметре в наибольшем измерении или опухоль, размер которой не может быть определён;
  • Т2b — опухоль от 41 до 50 мм в диаметре в наибольшем измерении;
  • Т3 — опухоль от 51 до 70 мм в диаметре в наибольшем измерении или прямая инвазия в грудную стенку (включая париетальную плевру и опухоли верхней борозды), диафрагмальный нерв, париетальный перикард, а также метастатические узлы в той же доле;
  • Т4 — опухоль более 70 мм в диаметре в наибольшем измерении или поражение диафрагмы, средостения, сердца, крупных сосудов, трахеи, возвратного гортанного нерва, пищевода, тела позвонка, бифуркации трахеи, висцерального перикарда, а также метастатические узлы в других ипсилатеральных долях;

• N — регионарные лимфатические узлы
  • Nх — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;
  • N0 — нет метастазов в регионарных лимфатических узлах;
  • N1 — метастазы в ипсилатеральных перибронхиальных и/или ипсилатеральных корневых лимфатических узлах, или метастазы во внутрилегочных лимфатических узлах, включая прямое поражение лимфатических узлов;
  • N2 — метастазы в ипсилатеральных медиастинальных и/или субкаринальных лимфатических узлах;
  • N2a — поражены лимфатические узлы одного коллектора N2;
  • N2b — множественное вовлечение лимфатических узлов коллектора N2;
  • N3 — метастазы в контралатеральных медиастинальных, контралатеральных корневых, ипсилатеральных или контралатеральных любых лестничных или надключичных лимфатических узлах.

• М — отдалённые метастазы
  • Мх — недостаточно данных для определения отдалённых метастазов;
  • М0 — нет признаков отдалённых метастазов;
  • M1 — есть отдалённые метастазы;
  • М1а — опухолевые узлы в контралатеральном лёгком, опухолевое узелковое поражение плевры, метастатический плевральный или перикардиальный выпот;
  • М1b — одиночный отдалённый опухолевый узел;
  • М1с — множественные внелёгочные метастазы в одном или нескольких органах;
  • M1c1 — множественные метастазы в пределах одного органа или системы;
  • М1с2 — множественные метастазы в нескольких органах^[6].

Курение табака (активное и пассивное) является основной причиной появления болезни, но в 10-25 % случаев она возникает у никогда не куривших людей^[7].

Другие факторы риска:

• наличие хронической обструктивной болезни лёгких в анамнезе^[8];
• профессии, связанные с контактом с мышьяком, асбестом, радоном и другими веществами;
• раннее проведённая лучевая терапия других опухолей внутригрудной локализации^[6].

Рак лёгких характеризуется различными генетическими мутациями, затрагивающими гены-супрессоры опухолевого роста и онкогены. Для каждого гистологического типа рака существует индивидуальный профиль генетических изменений^[9].

EGFR играет важную роль в канцерогенезе и прогрессировании опухоли с помощью множества механизмов активации: гиперэкспрессии белка, соматических мутаций в гене EGFR и аутокринной продукции лиганда рецептора. Мутации в гене EGFR встречаются в 15-40 % случаев НМРЛ. Нарушения вызывают активацию сигнальных путей, что приводит к пролиферации опухолевых клеток, увеличению их объёма, инвазивному росту, метастазированию и стимуляции опухолевого ангиогенеза^[9].

Ген KRAS — протоонкоген, кодирующий одноимённый белок. Данный белок представляет собой ГТФазу и является компонентом многих сигнальных путей. Мутации встречаются у 15—35 % пациентов с НМРЛ^[9].

Ген BRAF кодирует одноимённую серин/треониновую протеинкиназу. Он функционирует в сигнальном каскаде ниже Ras, от которого он передаёт сигналы на MАР-киназу. Однако мутации в гене BRAF встречаются в 3 % случаев НМРЛ^[9].

Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу, которая участвует в процессах фосфорилирования ATФ и является участником PI3K/Akt/mTOR-сигнального пути. Мутации в гене PIK3CA встречаются примерно в 5 % плоскоклеточных раков лёгкого. Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR играет важную роль в пролиферации клеток, синтезе белков и ангиогенезе^[9].

Ген ALK, кодирующий одноимённую тирозиновую киназу. 5—13 % случаев аденокарцином лёгкого имеют транслокацию или химерный ген EML4-ALK. Он приводит к постоянной активации сигнального пути ALK, который в итоге активирует ключевые регуляторы клеточного деления^[9].

ROS1 — интегральный мембранный белок первого типа, кодируемый геном ROS1, обладающим тирозинкиназной активностью. Частота изменений при НМРЛ небольшая и составляет 1,5—2 %^[9].

c-MET — протоонкоген, который кодирует белок MET, известный как рецептор фактора роста гепатоцитов, обладающий тирозинкиназной активностью. Активация MET при НМРЛ характеризуется активным опухолевым ростом и ангиогенезом, метастазированием. Встречается у 20—22 % пациентов, получавших таргетную терапию, и у 3 % больных, не получавших лечение^[9].

FGFR1 — тирозинкиназный рецептор, лиганды которого являются членами семейства факторов роста фибробластов. Амплификация гена FGFR1 обнаруживается у 20 % пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого^[9].

ER2 — мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецепторов ErbB. Известно, что амплификация встречается редко при НМРЛ, примерно в 4 %^[9].

По выраженностью и распространённостью признаков ороговения подразделяется на высокодифференцированный (ороговевающий) и низкодифференцированный (неороговевающий) тип. Плоскоклеточный ороговевающий рак отличается множеством изолированных клеток опухоли. Форма клеток — от округлой до полигональной. Форма ядра также разнообразна (округлая, овальная, треугольная, палочковидная). Характерна гиперхромность, крупноглыбчатая структура хроматина. Ядрышки редки. Размеры клеток — от мелких до гигантских. Митозы происходят редко. Плоскоклеточный неороговевающий рак имеет признаки плоскоклеточной дифференцировки в клетках опухоли. Ороговение присутствует лишь в единичных изолированных клетках. Их форма разнообразна, они крупного размера. Ядра большие, полиморфные, гиперхромные, расположены по центру, имеют неровный контур. Часто присутствуют одно или несколько крупных ядрышек. Встречаются митозы. Цитоплазма чаще плотная, светло-голубая. Наиболее редкий вариант плоскоклеточного рака представлен единичными полигональными крупными клетками с немногочисленными клеточными мостиками. В таком случае цитоплазмы немного, и она в виде узкого ободка. Ядра крупные, расположены центрально^[10].

Представлен большими полиморфными недифференцированными клетками. Ядра крупные, полиморфные, гиперхромные, с неровными контурами, неравномерной структурой хроматина, с множественными ядрышками. Высокое ядерноцитоплазматическое соотношение. Выраженный опухолевый диатез. Цитоплазма обильная, светлого цвета^[10].

Эпителиальная опухоль с признаками железистой дифференцировки клеток и формированием ацинарных, папиллярных, бронхиолоальвеолярных или солидных клеточных структур. Характерно слизеобразование. Ядра в клетках эксцентрично расположены, структура хроматина и число ядрышек разнообразны, также возможна многоядерность. Цитоплазма гомогенная, пенистая или мелковакуолизированная. В некоторых случах может быть базофильная. Слизь в цитоплазме может накапливаться в большом количестве, смещая ядро и растягивая цитоплазму, формируя перстневидную форму клеток. При ацинарной аденокарциноме в большом количестве присутствуют ацинусоподобные структуры, при папиллярной — папиллоподобные, при муцинозной аденокарциноме в препарате присутствует большое количество слизи, при перстневидноклеточной опухоли в препарате обнаруживается большое количество перстневидных клеток^[10].

НМРЛ является одной из лидирующих онкологий с низкой 5-летней выживаемостью. В 2018 г. от него умерло более 1,7 млн человек (18,4 % от общего числа смертей от рака во всем мире) в связи с тем, что у более половины случаев диагноз выявляется на поздней стадии^[3].

Немелкоклеточная карцинома лёгких встречается примерно в 85 % случаев онкологических заболеваний лёгких, среди которых преобладают аденокарциномы (30-45 %) и плоскоклеточные опухоли (25-40 %)^[3].

У пациентов наблюдаются следующие симптомы:

• слабость;
• утомляемость;
• кашель (с нарастанием обтурации бронха может сопровождаться выделением мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера);
• одышка;
• боль в груди (может быть обусловлена локализацией новообразования в плащевой зоне лёгкого, а также наличием плеврального выпота или ателектаза лёгкого с признаками обтурационного пневмонита);
• кровохарканье (может проявляться в виде прожилок алой крови в мокроте или в виде диффузно окрашенной мокроты);
• снижение аппетита;
• синдром верхней полой вены (характерно для медиастинального рака);
• синдром Панкоста: боль в участке плечевого сустава и плеча, атрофия мышц предплечья (характерно для периферического рака верхушки лёгкого);
• повышение температуры тела;
• признаки обтурационной пневмонии (характерно для центрального рака лёгких)^[10].

Также возможно бессимптомное течение или проявление паранеопластических синдромов (синдромы гиперпродукции адренокортикотропного, антидиуретического, паратиреоидного гормонов, эстрогенов, серотонина) в виде остеоартропатии, синдрома Кушинга, мигрирующего тромбофлебита, нейропатии и миопатии^[10].

• Общий и развёрнутый клинический анализ крови;
• биохимический анализ крови;
• исследование свёртывающей системы крови, коагулограмма;
• общий анализ мочи;
• молекулярно-генетическое исследование и иммуногистохимическое исследование при выявлении неплоскоклеточного рака на наличие активирующих мутаций и экспрессии PD-L1, а при плоскоклеточном раке иммуногистохимическое исследование для определения экспрессии PD-L1^[6].

• Электрокардиограмма;
• фибробронхоскопия;
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, шейно-надключичных зон (компьютерная томография с внутривенным контрастированием выполняется для уточнения характера изменений, выявленных при УЗИ или вместо УЗИ);
• гистологическое исследование биоптата с определением морфологического типа рака лёгкого;
• магнитно-резонансная томография или компьютерная томография головного мозга с контрастным усилением, начиная со второй стадии;
• рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки, в отдельных случаях для выявления метастатического поражения возможно проведение позитронно-эмиссионной томографии;
• радионуклидная диагностика костей скелета с R-логическим контролем выявленных изменений, начиная со второй стадии;
• при планировании хирургического лечения проводится оценка функции лёгких: форсированная жизненная ёмкость лёгких, объём форсированного выдоха за 1 секунду и диффузионный тест по возможности^[6].

• Турбекулёз;
• другие нозологические варианты карциномы лёгких^[10].

• Метастатическое поражение головного мозга^[9];
• метастатическое поражение костей;
• тромбоэмболия^[6].

Основной метод лечения немелкоклеточного рака лёгкого для I—II, частично III стадии — хирургический. Объём операции определяется распространённостью опухолевого процесса, гистологическим типом опухоли и функциональным состоянием пациента. При этом радикальную операцию получается выполнить только у 10-20 % всех пациентов^[11].

Пациенты с 0-IIIА стадиями считаются операбельными, с IIIB — потенциально операбельными с учётом функциональных показателей. При 0-IIIA стадии проводится стандартный объём операции, который включает анатомическую резекцию лёгкого с ипсилатеральной систематической медиастинальной лимфодиссекцией^[6].

Пациентам группы высокого риска с IB стадией (вовлечение висцеральной плевры, сосудистая инвазия, низкая степень дифференцировки клеток опухоли, хирургическое лечение в объёме атипичной резекции, Nх, возраст моложе 75 лет) проводится адъювантная химиотерапия с целью повышения выживаемости^[6].

Пациентам с распространённостью заболевания сT1-2N0 в случае невозможности проведения хирургического лечения или отказа пациента назначается дистанционная лучевая стереотаксическая гипофракционная терапия с использованием крупных доз за фракцию с целью повышения выживаемости^[6].

Пациентам со II стадией назначают адъювантную лекарственную противоопухолевую терапию. При невозможности проведения хирургического лечения пациентам со II стадией проводится химиотерапия или лучевая терапия, или их комбинация^[6].

Пациентам с Ib-IIIA стадией при выявлении активирующих мутаций гена EGFR назначается адъювантная таргетная терапия. Она может быть начата после адъювантной или вместо адъювантной химиотерапии^[6].

Стадии IIIB и IIIC являются неоперабельными, IIIB (T3N2) — является потенциально операбельной. Для данной категории пациентов возможно проведение одновременной или последовательной химиотерапии и лучевой терапии в качестве основного лечения с целью достижения ремиссии и увеличения выживаемости^[6].

Пациентам с неоперабельными локорегиональными рецидивами после радикального хирургического лечения возможно проведение 3-4 циклов химиотерапии перед лучевой терапией, либо 2-4 циклов в варианте комбинации. При противопоказаниях проводится системное лекарственное лечение: молекулярно-направленное и иммунотерапия^[6].

Лечение пациентов с IV стадией расценивается как паллиативное. Оно направлено на увеличение продолжительности жизни, улучшение её качества и контроль за симптомами болезни. Проводится противоопухолевая, поддерживающая и сопроводительная симптоматическая терапия. При выборе варианта лечения учитывается влияние на качество жизни пациента с учётом сопутствующих заболеваний^[6].

Проводится всем пациентам, имеющим мутации EGFR, BRAF, транслокации ALK, ROS1. Применение таргетных ингибиторов возможно у пациентов с удовлетворительным соматическим статусом и минимальным стажем курения после прогрессирования на фоне проводимой терапии^[6].

Общая 5-летняя выживаемость с НМРЛ составляет 18 %, так как обычно на момент диагностирования у пациентов уже имеются метастазы. При прогнозировании учитывается морфология первичной опухоли, которая признаётся в качестве надёжного предиктора биологического поведения новообразования при раке лёгких. Также неблагоприятным прогностическим фактором является распространение опухолевых клеток по лимфатическим сосудам^[12].

Рекомендуемая частота осмотров онколога для пациентов, находящихся в удовлетворительном состоянии после радикальной терапии следующая: первые три года обследования проводятся каждые 3 месяца, в четвёртый и пятый годы — каждые 6 месяцев. Для контроля используются физикальный осмотр, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), забрюшинного пространства, лимфатических узлов и рентгенография лёгких или компьютерная томография головного мозга с контрастированием, МРТ головного мозга с контрастированием, сцинтиграфия костей выполняются ежегодно. После 5 лет с момента операции пациенты обследуются один раз в год^[6].

• Отказ от активного и пассивного курения. Существует прямо пропорциональная зависимость между выкуриваемых за день количеством сигарет и риском возникновения рака лёгких;
• своевременное лечение заболеваний лёгких;
• использование современных средств защиты лицам, контактирующим с асбестом, хромом, никелем, кадмием, мышьяком, дизельным топливом^[6].