Самоучкой приобщился к грамоте, научился читать и писать. С осени 1911 года он смог ходить в школу и окончил её весною 1913 года, получив «5» по всем предметам. В 1915 продолжил своё обучение в смоленской частной гимназии Воронина. Гимназию пришлось оставить, так как семья терпела большую нужду. Одно из ученических стихотворений — «Просьба солдата» — было опубликовано ещё в 1914 году в общероссийской газете «Новь». Член РКП(б) с 1918 года. В 1921—1931 годах работал в смоленских газетах («Рабочий путь» и др.). В 1931 году переехал в Москву.
В 1926 году М. В. Исаковский, будучи редактором газеты, помогал своему молодому талантливому земляку А. Т. Твардовскому.
В 1927 году вышел первый сборник стихотворений Исаковского «Провода в соломе». Книгу подверг разгрому член литературной группы «Перевал», известный критик А. Лежнев, однако за молодого поэта вступился М. Горький. «Михаил Исаковский, — написал Горький, — не деревенский, а тот новый человек, который знает, что город и деревня — две силы, которые отдельно одна от другой существовать не могут, и знает, что для них пришла пора слиться в одну необоримую творческую силу…»
В 1930 году был издан сборник стихов «Провинция», в 1931 году — «Мастера земли». Поэта назначили редактором журнала «Колхозник».
В результате сотрудничества с В. Г. Захаровым песни на слова Исаковского появляются в репертуаре хора им. Пятницкого. Наиболее известные из них: «Вдоль деревни», «Провожанье», «И кто его знает». По словам Александры Пермяковой, современного руководителя хора им. Пятницкого, эти песни сделали хор знаменитым. Поэма «Сказка о правде», написанная в 1934—1946 напечатана только в 1987 году.
Ещё в тридцатых годах всюду зазвучали его удивительные песни, в которых так уместно и уютно почувствовало себя наше время, со всеми его новшествами и предчувствиями завтрашнего дня… А самая знаменитая, «Катюша», воевала на фронте, ею назвали наши бойцы самое грозное оружие — реактивные гвардейские минометы. И наконец, его вершина, где уже полная воля дана боли, по своему трагизму, редко досягаемому даже самыми сильными поэтами,— это «Враги сожгли родную хату»[2].
Кроме многочисленных поэтических сборников издал книгу «О поэтическом мастерстве». Отдал много времени переложению и обработке старинных песен и сказок, известен переводами с украинского, белорусского и других языков. Перевёл в частности произведения Тараса Шевченко «Порченая», «Катерина», «Гоголю» и др. белорусских поэтов: Янки Купалы «А кто там идёт?», «Извечная песня», «Никому», «Над рекою Аресой», «Мальчик и лётчик»[3] (последнее стихотворение любил Юрий Гагарин), Якуба Коласа «Сымон-музыкант», Аркадия Кулешова «Знамя бригады» (с перевода Исаковского черногорский поэт Родован Зогович перевёл поэму Кулешова на сербскохорватский язык, и она стала популярной среди югославских партизан), Адама Русака «Будьте здоровы»; сербские народные песни. Автобиографическая книга «На Ельнинской земле» (1969).
Михаил Васильевич занимался политической деятельностью — он был депутатомВерховного совета РСФСР четырёх созывов от Хиславичского избирательного округа.
Во время эвакуации с 1941 года по 1943 год жил в городе ЧистополеТатарской АССР (улица Льва Толстого, д. 138, кв. 5). В этом городке он написал стихи к песням: «В прифронтовом лесу», «Где ж вы, очи карие?», «Услышь меня, хорошая!», «Лучше нету того цвету» и другие. Композитор Матвей Блантер вспоминал: «И вот в 1942 году получаю от Исаковского письмо: „Матвей, я написал стихи. Может, этим обеспечу хоть какое-то участие в войне“. С первых же фраз было ясно — стихи сто́ящие. Так появился вальс „В лесу прифронтовом“». В 1943 году за тексты для песен Исаковский получил Сталинскую премию.
В конце жизни Исаковский сосредоточился на переводах белорусских, украинских, венгерских и итальянских авторов.
Летом 1971 года с инфарктом поэт попал в ту же больницу, в которой лежал Твардовский.
Сталинская премия первой степени (1943) — за тексты общеизвестных песен «И кто его знает…», «Шёл со службы пограничник…», «Катюша», «Провожанье» и другие
Сталинская премия первой степени (1949) — за сборник «Стихи и песни»
В 1979 году его именем названа улица в московском районе Строгино. Имя Исаковского носит Институт искусств и улица в Смоленске. Также в честь поэта назван переулок в Донецке (Украина).
В 2000 году в Иркутске было широко отмечено столетие со дня рождения поэта М. В. Исаковского: проведены памятные вечера и выпущен сборник стихов «Одинокая бродит гармонь… Стихи, ставшие песнями», идея празднования столетнего юбилея, выпуск и составление поэтического сборника, принадлежит иркутскому поэту Геннадию Гайде[6].
Лексикон русской литературы XX века = Lexikon der russischen Literatur ab 1917 / В. Казак ; [пер. с нем.]. — М. : РИК «Культура», 1996. — XVIII, 491, [1] с. — 5000 экз. — ISBN 5-8334-0019-8.
Исаковский Михаил. На Ельнинской земле: Автобиографические страницы. — Москва: Советский писатель, 1975. — 576 с.