Эфавиренз
Эфавире́нз (EFV) — антиретровирусный препарат, используемый для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа[1].
Его используют для профилактики заражения ВИЧ после случайного укола иглой или другого потенциального воздействия, в результате которого могло наступить заражение. Продается отдельно и в комбинации как: эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир. Принимается внутрь[1].
Эфавиренз – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI), который блокирует функцию обратной транскриптазы[1].
Эфавиренз был одобрен для медицинского применения в США в 1998 году[1] и в Европейском союзе в 1999 году[2]. Он включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств[3]. По состоянию на 2016 год он доступен как дженерик[4] [5].
Общие сведения
| Эфавиренз | |
|---|---|
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | (4S)-6-Chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-2,4-dihydro-1H-3,1-benzoxazin-2-one |
| Брутто-формула | C14H9ClF3NO2 |
| CAS | 154598-52-4 |
| PubChem | 64139 |
| DrugBank | DB00625 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | J05AG03 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | 40–45% (на голодный желудок) |
| Связывание с белками плазмы | 99.5–99.75% |
| Метаболизм | Печень (CYP2A6 и CYP2B6 - опосредованно) |
| Период полувывед. | 40–55 часов |
| Экскреция | моча (14–34%) и кал (16–61%) |
История
Эфавиренз был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 21 сентября 1998 года[6].
17 февраля 2016 года FDA одобрило общий состав таблеток, который производит фармацевтическая компания Mylan[5].
В конце 2018 года Государственная фармацевтическая организация Таиланда (GPO) объявила, что будет производить эфавиренз после получения одобрения со стороны ВОЗ[7]. Кодовое название эфавиренза – DMP 266, была открыта Du pont Pharma. Европейские страны получили лицензию на производство эфавиренза в мае 1999 года[8].
Химические свойства
Эфавиренз химически описывается как (S)-6-chloro-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one. Его эмпирическая формула: C14H9ClF3NO2.
Эфавиренз представляет собой кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета с молекулярной массой 315,68 г / моль. Практически не растворяется в воде (<10 мкг / мл)
Медицинское использование
Группа экспертов по антиретровирусным препаратам Министерства здравоохранения и социальных служб США рекомендует использовать эфавиренз в сочетании с Тенофовир/эмтрицитабин (Трувада) в качестве одной из предпочтительных схем профилактики ВИч-инфекции на основе NNRTI у взрослых, подростков[9] и детей[10].
Эфавиренз также используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в рамках расширенного режима постконтактной профилактики для снижения риска заражения ВИЧ у людей, подвергающихся значительному риску (например, уколы иглой, некоторые виды незащищенного секса и т. д.)[11].
Людям, которые принимали данное лекарство раньше и у которых возникла аллергическая реакция, следует избегать приема дополнительных доз эфавиренза. Реакции гиперчувствительности включают синдром Стивена-Джонсона, токсические кожные высыпания и многоформную эритему[12].
Лекарственные взаимодействия
Эфавиренз расщепляется в печени ферментами, принадлежащими к системе цитохрома P450, в которую входят как CYP2B6, так и CYP3A4. Эфавиренз является субстратом этих ферментов и может снизить метаболизм других лекарств, для которых требуются те же ферменты. Однако эфавиренз также индуцирует эти ферменты, что означает усиление активности фермента и повышение метаболизма других препаратов, расщепляемых CYP2B6 и CYP3A4[12].
Одна группа препаратов, на которую влияет эфавиренз – это ингибиторы протеазы, которые используются при ВИЧ/СПИДе. Эфавиренз снижает уровень большинства ингибиторов протеазы в крови, включая ампренавир, атазанавир и индинавир. При пониженных уровнях ингибиторы протеазы могут быть неэффективными у людей, принимающих оба препарата, а это означает, что вирус, вызывающий ВИЧ/СПИД, не будет остановлен от репликации и может стать устойчивым к ингибитору протеазы[12].
Эфавиренз также влияет на противогрибковые препараты, которые используются при грибковых инфекциях, таких как инфекции мочевыводящих путей. Подобно эффекту, наблюдаемому с ингибиторами протеазы, эфавиренз снижает уровень в крови противогрибковых препаратов, таких как вориконазол, итраконазол, кетоконазол и позаконазол. В результате пониженных уровней противогрибковые препараты могут быть неэффективными у людей, принимающих оба препарата, а это означает, что грибки, вызывающие инфекцию, могут стать устойчивыми к противогрибковым препаратам[12].
Механизм действия
Эфавиренз относится к классу антиретровирусных препаратов NNRTI. И нуклеозидные, и ненуклеозидные RTI ингибируют одну и ту же мишень, фермент обратной транскриптазы, важный вирусный фермент, который транскрибирует вирусную РНК в ДНК. В отличие от нуклеозидных RTI, которые связываются с активным участком фермента, NNRTI действуют аллостерически, связываясь с отдельным участком, удаленным от активного участка, известным как карман NNRTI.
Эфавиренз не эффективен против ВИЧ-2, поскольку карман обратной транскриптазы ВИЧ-2 имеет другую структуру, которая придает внутреннюю устойчивость классу NNRTI[13].
Поскольку большинство NNRTI связываются в одном кармане, вирусные штаммы, устойчивые к эфавирензу, обычно также устойчивы к другим NNRTI, невирапину и делавирдину. Наиболее частой мутацией, наблюдаемой после лечения эфавирензем, является мутация K103N, которая также наблюдается при использовании других NNRTI[12]. Ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы (NNRTI) и эфавиренз имеют разные мишени связывания, поэтому перекрестная резистентность маловероятна; то же самое верно в отношении эфавиренза и ингибиторов протеазы[1].
Психоневрологические эффекты
По состоянию на 2016 года механизм нейропсихиатрических побочных эффектов эфавиренза не был ясен[14][15] . Эфавиренз, по-видимому, обладает нейротоксичностью, возможно, из-за нарушения функции митохондрий, что, в свою очередь, может быть вызвано ингибированием креатинкиназы, а также, возможно, нарушением митохондриальных мембран или нарушением передачи сигналов оксида азота[14].
Бренды
По состоянию на 2016 год эфавиренз продается в различных юрисдикциях под торговыми марками: Adiva, Avifanz, Efamat, Efatec, Efavir, Efavirenz, Efcure, Eferven, Efrin, Erige, Estiva, Evirenz, Filginase, Stocrin, Sulfina V, Sustiva, Virorrever, and Zuletel.
По состоянию на 2016 год комбинация эфавиренза, тенофовира и эмтрицитабина продается в различных юрисдикциях под торговыми марками: Atripla, Atroiza, Citenvir, Oditec, Teevir, Trustiva, Viraday, and Vonavir.
С 2016 года комбинация эфавиренза, тенофовира и ламивудина продается под торговой маркой Eflaten[16].
Примечания
Литература
- Kuhar, David T.; Henderson, David K.; Struble, Kimberly A.; Heneine, Walid et al. "Updated US Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to Human Immunodeficiency Virus and Recommendations for Postexposure Prophylaxis" // Infection Control and Hospital Epidemiology. — 2013. — 1 сентября. — С. 34 (9): 875–92. — doi:10.1086/672271.
- Patrick Lumumba Osewe, Yvonne Korkoi Nkrumah, Emmanuel K. Sackey. Improving Access to HIV/AIDS Medicines in Africa: Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights Flexibilities. — World Bank Publications, 2008. — 84 с. — ISBN 978-0821375440.
