Синдром нарушения регуляции дофамина

Наиболее распространённым симптомом является тяга к дофаминергическим препаратам. Однако, помимо этой тяги, могут наблюдаться и другие поведенческие симптомы, которые могут возникать как отдельно, так и вместе с ней. Тяга представляет собой сильное желание пациента получить лекарство, даже если он не испытывает никаких симптомов, указывающих на его приём. Чтобы удовлетворить эту потребность, пациент может самостоятельно назначать себе дополнительные дозы. В тех случаях, когда это невозможно, могут наблюдаться вспышки агрессии или использование различных стратегий, таких как симуляция симптомов или подкуп, для получения доступа к дополнительным лекарствам^[4].

Гипомания, характеризующаяся ощущением эйфории, всемогущества или грандиозности, может возникать, когда действие лекарств достигает пика. Дисфория, которая проявляется в виде грусти, замедления психомоторных реакций, усталости или апатии, часто наблюдается при отмене дофаминовой заместительной терапии (DRT).

Также были описаны различные расстройства контроля над импульсами, такие как зависимость от азартных игр, компульсивные покупки, расстройства пищевого поведения и гиперсексуальность.

Нарушения поведения, чаще всего проявляющиеся в агрессивных тенденциях, считаются нормой. Психозы также встречаются довольно часто^[4].

Болезнь Паркинсона (БП) — это распространённое нейродегенеративное заболевание, для лечения которого наиболее эффективны препараты, влияющие на уровень дофамина в организме. По мере развития болезни у пациентов с БП, которые принимают препараты, замещающие дофамин, может снижаться эффективность контроля двигательных симптомов. В таких случаях для достижения желаемого эффекта приходится увеличивать дозу леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов (АДАР)^[5][6][7].

Известно, что препараты, влияющие на уровень дофамина, улучшают память и мышление. Однако когнитивные и поведенческие расстройства часто приводят к увеличению дозы препаратов, что может вызвать зависимость от леводопы и развитие деструктивных поведенческих проблем^[8].

Дофаминовый дизрегуляционный синдром (ДДС) — это ятрогенное расстройство, которое может возникнуть в результате длительной симптоматической терапии БП. Он выявляется примерно у 3-4 % пациентов с БП. Известно, что компульсивное (навязчивое) употребление дофаминергических препаратов наиболее характерно для мужчин, у которых болезнь Паркинсона (БП) началась в раннем возрасте^[8].

Риск развития дофаминовой дисрегуляции (ДДС) повышают такие факторы, как алкоголизм, употребление наркотиков и наличие аффективных расстройств в прошлом^[5][6].

На ранних стадиях БП пациенты отмечают, что повышение дозы препаратов приводит к увеличению энергии, силы и продуктивности^[9][10].

На фоне приёма высоких доз дофаминергических препаратов у пациентов возникает эйфория в период «включения» и дисфория в период «выключения». Они с нетерпением ждут приёма следующей дозы и обосновывают необходимость увеличения частоты приёма лекарств, несмотря на хорошую двигательную активность и появление дофаминовых дискинезий в период «включения»^[8].

Такие пациенты самостоятельно увеличивают количество приёмов препаратов^[9][10], не следуя рекомендациям врача и родственников относительно уменьшения дозы лекарств. Они нередко тайно накапливают лекарства^[11], не осознавая, что это вредит им самим и окружающим. У таких пациентов формируется безразличие и терпимость к нежелательным реакциям лекарственных средств. Некоторые больные испытывают чрезмерную тревогу по поводу возможного наступления периода «выключения», что может приводить к необоснованному и нерациональному приёму препаратов^[8].

Болезнь Паркинсона — распространённое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией дофаминовых нейронов в чёрной субстанции и потерей дофамина в оболочке. Это заболевание характеризуется как двигательное, но оно также вызывает когнитивные и поведенческие симптомы. Наиболее распространённым методом лечения является заместительная терапия дофамином, которая заключается в назначении пациентам леводопы (L-ДОФА) или агонистов дофамина. Хорошо известно, что заместительная терапия дофамином улучшает двигательные симптомы, но её воздействие на когнитивные и поведенческие симптомы более сложное^[12]. Дофамин связан с нормальным усвоением стимулов, имеющих поведенческое и мотивационное значение, вниманием и, что наиболее важно, системой вознаграждения. В соответствии с ролью дофамина в процессе получения вознаграждения, лекарства, вызывающие привыкание, стимулируют высвобождение дофамина. Роль дофамина в системе вознаграждения и зависимости была предложена в качестве источника DDS^[13]. Модели зависимости были использованы для объяснения того, как дофаминовая заместительная терапия вызывает DDS^[4]. Одна из этих моделей зависимости предполагает, что в процессе употребления лекарства возникает привыкание к эффектам, которые он оказывает на начальных стадиях. Считается, что это привыкание опосредовано дофамином. При длительном приёме леводопы система вознаграждения привыкает к ней и нуждается в большем количестве. По мере увеличения дозы препарата в полосатом теле происходит потеря дофаминергических рецепторов, что в дополнение к нарушению психических функций, направленных на достижение цели, приводит к повышению чувствительности к дофаминовой терапии. Поведенческие и эмоциональные симптомы этого синдрома вызваны передозировкой дофамина^[13].

Наиболее распространённым лекарственным средством, вызывающим DDS, является леводопа, неселективный агонист дофаминовых рецепторов. В систематическом обзоре случаев DDS у пациентов с болезнью Паркинсона, проведённом в 2017 году, 88 % из 98 случаев DDS были связаны с приёмом леводопы. Остальные случаи были вызваны приёмом агонистов дофаминовых рецепторов^[14]. В систематическом обзоре DDS, проведённом в 2019 году у пациентов, не страдающих болезнью Паркинсона, леводопа была выявлена в 11 из 14 случаев, или в 79 % случаев, тогда как остальные были связаны с агонистами дофаминовых рецепторов^[15]. В отчёте о случае также сообщалось, что добавка Mucuna pruriens, содержащая леводопу, является причиной DDS^[16].

Диагноз этого синдрома устанавливается на основе клинических наблюдений, так как лабораторных тестов для его подтверждения не существует. Чтобы поставить диагноз, человек с подтверждённой реакцией на лекарства должен увеличить их приём сверх дозы, необходимой для облегчения симптомов болезни Паркинсона, что приводит к патологической зависимости. Кроме того, должны присутствовать текущие расстройства настроения, такие как депрессия, тревога или гипомания, а также расстройства поведения, такие как зависимость от азартных игр, компульсивный шопинг, сексуальные наклонности, агрессия или социальная изоляция^[17]. Также был разработан опросник о типичных симптомах DDS, который может помочь в процессе диагностики^[18].

Основной предлагаемой мерой профилактики является назначение как можно более низкой дозы дофаминовой заместительной терапии лицам, входящим в группу риска. Сведение к минимуму использования агонистов дофамина и препаратов ДОФА короткого действия также может снизить риск развития синдрома^[13].

Первая мера лечения заключается в принудительном снижении дозы дофаминергических препаратов. Если это снижение сохраняется, признаки синдрома дисрегуляции вскоре уменьшаются^[13]. Также может быть полезным прекращение терапии агонистами дофамина^[19]. На некоторые особенности поведения может положительно повлиять психотерапия, а социальная поддержка играет важную роль в контроле факторов риска. В некоторых случаях также могут быть полезны антипсихотические препараты, особенно при наличии психоза, агрессии, зависимости от азартных игр или гиперсексуальности^[13].

На основе пяти отчётов о случаях^[20][21], вальпроат может быть эффективен в борьбе с симптомами DDS, вызванного приёмом леводопы, которые возникают при применении леводопы для лечения болезни Паркинсона^[22][23][24].

DDS распространён среди пациентов с болезнью Паркинсона. Распространённость может составлять около 4 %^[3][17]. Его распространённость выше среди мужчин, на начальной стадии заболевания. Основным фактором риска, наряду с аффективными расстройствами в анамнезе, по-видимому, является предыдущее злоупотребление психоактивными веществами, такими как злоупотребление алкоголем или наркотиками^[4].

Болезнь Паркинсона впервые была официально описана в 1817 году^[25]; однако леводопа вошла в клиническую практику почти до 1970 года^[26][27]. В этих ранних исследованиях уже были зафиксированы случаи нервно-психических расстройств^[27]. В последующие десятилетия были выявлены случаи, когда у пациентов, проходивших дофаминовую терапию, наблюдались симптомы синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), такие как повышенная сексуальность, зависимость от азартных игр или переедание^[28][29][30]. DDS впервые был описан как синдром в 2000 году^[31]. Три года спустя появились первые обзорные статьи об этом синдроме, что свидетельствует о растущем понимании важности DDS^[3][13][4]. Диагностические критерии были предложены в 2005 году^[17].