Сазерленд, Эрл

Эрл Уилбур Сазерленд родился 19 ноября 1915 года в небольшом городке Берлингейм на востоке Канзаса, пятым из шести детей в семье^[4]. Его отец, носивший то же имя, до переезда в Канзас занимался фермерством в Нью-Мексико и Оклахоме, после чего осел в Берлингейме и на протяжении многих лет держал в городке лавку скобяных и мануфактурных товаров; мать, Эдит Хартшорн, была родом из Миссури и получила начальную подготовку медицинской сестры^[4][7].

В школьные годы Сазерленд увлекался спортом — теннисом, баскетболом и футболом, а также рыбалкой, которой продолжал заниматься на протяжении всей жизни. Окончил среднюю школу Берлингейма в 1932 году^[8]. В 1933 году поступил в Уошберн-колледж в Топике (штат Канзас); из-за наступившей Великой депрессии и обеднения семьи ему приходилось совмещать учёбу с подработкой санитаром в местной больнице. В 1937 году получил степень бакалавра и в том же году поступил в медицинскую школу Вашингтонского университета в Сент-Луисе^[4].

В медицинской школе куратором курса фармакологии был Карл Кори, впоследствии, в 1947 году, ставший лауреатом Нобелевской премии; Сазерленд обратил на себя его внимание, и Кори предложил ему должность лаборанта в своей группе^[4]. В 1942 году Сазерленд получил диплом врача и, рассчитывая заниматься клинической практикой, поступил интерном в госпиталь Барнса в Сент-Луисе. С началом мобилизации во время Второй мировой войны служил в армии США — сначала батальонным хирургом на фронте, затем врачом военного госпиталя в Германии, вплоть до демобилизации в 1945 году^[4].

Вернувшись в Сент-Луис в 1945 году, Сазерленд вновь присоединился к лаборатории Карла Кори, который убедил его посвятить себя научным исследованиям, а не клинической медицине^[4]. В 1937 году, ещё до окончания медицинской школы, Сазерленд женился на Милдред Райс; в этом браке родилось четверо детей — два сына и две дочери, — а сам брак закончился разводом в 1962 году^[8]. В 1964 году он женился повторно — на Клаудии Себесте Смит, работавшей в то время помощником декана в Университете Вандербильта; супругов объединяла, помимо прочего, общая любовь к рыбалке, и брак продлился до самой смерти учёного^[8].

Коллеги вспоминали Сазерленда как открытого, общительного и добродушного человека. По оценке его наставника Карла Кори, научные успехи Сазерленда определялись несколькими качествами: развитой научной интуицией, позволявшей ставить нужный эксперимент в нужный момент; исключительным упорством; способностью в деталях помнить любой из проведённых экспериментов; а также честолюбием и энергией, помогавшими находить оригинальные решения^[4].

В 1971 году Сазерленду была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся механизмов действия гормонов». К этому времени изучением открытого им циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) занимались уже более двух тысяч исследователей по всему миру, а само вещество, по словам самого Сазерленда, оказалось причастно «ко всему — от памяти до кончиков пальцев». С 1971 года он начал изучать родственное соединение — циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), также широко распространённое в тканях как высших, так и низших организмов^[4].

В 1973 году Сазерленд перешёл на медицинский факультет Университета Майами. 9 марта 1974 года он скончался в Майами в возрасте 58 лет от массивного пищеводного кровотечения, ставшего следствием осложнений при хирургическом вмешательстве^[4][8]. Похоронен на городском кладбище Берлингейма, штат Канзас^[8].

В 1945 году Сазерленд демобилизовался и вернулся в Сент-Луис. Здесь перед ним возникла проблема выбора между практической медициной и научной работой. Впоследствии он писал: «Кори убедил меня — не столько словами, сколько личным примером, — что мне следует заняться исследовательской работой». В течение следующих 8 лет Сазерленд работал на факультете биохимии Вашингтонского университета сначала преподавателем, а затем адъюнкт-профессором. В это время он сосредоточил свои усилия на двух направлениях. Во-первых, он занимался исследованием фосфорилазы — фермента, катализирующего расщепление гликогена в печени и мышцах (гликоген по мере надобности расщепляется в организме до глюкозы — углевода, который служит источником энергии в организме). Во-вторых, он пытался определить, каким образом гормоны адреналин (вырабатываемый мозговым слоем надпочечников) и глюкагон (гормон поджелудочной железы) вызывают высвобождение глюкозы из печени.

В 1953 году Сазерленд возглавил факультет фармакологии Университета Западного резервного района в Кливленде. К этому времени он установил, что первый этап распада гликогена в экстрактах из печени стимулируется адреналином или глюкагоном, а затем катализируется фосфорилазой. Подробно изучая фосфорилазу, он обнаружил, что в экстрактах печени имеются ещё два фермента: один из них превращает активную фосфорилазу в неактивную (при этом выделяется неорганический фосфат), а второй реактивирует неактивную фосфорилазу, и при этом неорганический фосфат включается в её молекулу. Этот цикл реакций фосфорилирования-дефосфорилирования служит одним из важнейших процессов, отвечающих за выделение энергии в организме.

В это же время биохимики из университета штата Вашингтон в Сиэтле Эрвин Кребс и Эдмунд Фишер нашли сходный фермент в мышцах и показали, что реактивация фосфорилазы в мышечной ткани происходит в присутствии нуклеотида аденозинтрифосфата (АТФ) и специального фермента, который в настоящее время известен под названием киназы фосфорилазы. Основываясь на этих данных, Сазерленд и его сотрудник Теодор Ролл попробовали добавлять к препаратам с неактивной фосфорилазой и АТФ гормоны с целью установить, какие из них стимулируют реакции активации. В результате они показали, что в бесклеточных экстрактах как адреналин, так и глюкагон вызывают образование активной формы фосфорилазы. Поскольку раньше считалось, что гормоны оказывают прямое действие в целом на клетку, эта работа заставила по-новому взглянуть на механизмы действия гормонов — в частности, явилась доказательством того, что влияние гормонов есть молекулярный процесс.

Продолжая свои исследования, в 1956 году Сазерленд обнаружил ранее неизвестное вещество — циклический 3', 5'-аденозинмонофосфат (ц-АМФ)^[9]. Это вещество способствовало превращению неактивной фосфорилазы в активную и отвечало за высвобождение глюкозы в клетке. Открытие ц-АМФ позволило Сазерленду сформулировать гипотезу вторичных посредников (мессенджеров) в действии гормонов, объясняющую, каким образом гормоны передают сигналы тканям-мишеням. Сазерленд предположил, что такие гормоны, как адреналин и глюкагон, являются первичными посредниками, выделяющимися из мест их образования и переносящимися с кровью к тканям-мишеням. Здесь они связываются с рецепторами наружной поверхности клеток, и эта реакция служит сигналом для клетки к повышению активности аденилатциклазы — фермента, располагающегося на её внутренней поверхности. В свою очередь активация аденилатциклазы вызывает образование ц-АМФ, служащего вторичным посредником (медиатором), стимулирующим специфические функции многих уже имеющихся в клетке ферментов. Подобные представления объясняют, почему глюкагон и адреналин оказывают на клетки печени одинаковое в качественном отношении действие.

Вначале выделение ц-АМФ не привлекло большого внимания ученых, однако впоследствии было признано, что Сазерленд открыл новый биологический принцип — общий механизм действия многих гормонов. Более того, он обнаружил, что аденилатциклаза может активироваться не только адреналином и глюкагоном и что ц-АМФ действует, кроме фосфорилазы, и на другие ферментные системы.

В 1963 году Сазерленд стал профессором физиологии, молекулярной физиологии и биофизики^[10][11] в Медицинской школе Университета Вандербильта в Нашвилле (штат Теннесси), и здесь он получил возможность уделять всё своё время научным исследованиям. Сосредоточившись исключительно на изучении ц-АМФ, он со своими коллегами показал, что это вещество служит вторичным посредником (медиатором) для более чем 12 гормонов млекопитающих. Кроме того, оказалось, что ц-АМФ участвует в регуляции активности нервных клеток, и в экспрессии генов у бактерий. Так, у некоторых амеб ц-АМФ служит сигналом для объединения отдельных клеток в репродуктивные агрегаты. Присутствие ц-АМФ как в многоклеточных, так и в одноклеточных организмах свидетельствует о том, что это вещество стало играть роль регулятора клеточных процессов уже на очень ранних стадиях эволюции.

Эрл Уилбур Сазерленд внёс фундаментальный вклад в современную медицину и биологию, открыв во второй половине 1950-х годов циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и сформулировав в 1960-х годах концепцию «вторичных посредников» (мессенджеров)^[12][13]. Согласно его теории, гормоны (например, адреналин и глюкагон) выступают в роли «первичных посредников», которые не проникают внутрь клетки, а связываются с рецепторами на её наружной мембране^[14][11]. Это взаимодействие активирует фермент аденилатциклазу, катализирующую образование цАМФ внутри клетки^[11]. В свою очередь, цАМФ действует как «вторичный посредник», передавая сигнал для запуска специфических внутриклеточных процессов, таких как активация протеинкиназ и регуляция обмена веществ^[13][15].

Развитие теории Сазерленда открыло новый биологический принцип передачи сигналов, ставший основой современной молекулярной фармакологии, эндокринологии и клеточной биологии^[12][6]. Открытие цАМФ привело к обнаружению множества других вторичных мессенджеров, таких как циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, оксид азота, инозитолтрифосфат и диацилглицерол^[12]. Сегодня концепция вторичных посредников является ключевой для понимания регуляции активности ферментов, проницаемости ионных каналов, экспрессии генов и клеточного роста^[12][15].

Работы Сазерленда заложили фундамент для последующих исследований, авторы которых также были удостоены Нобелевских премий. Среди них — изучение роли цАМФ-зависимых протеинкиназ в нервной системе (Пол Грингард), открытие роли оксида азота в регуляции тонуса сосудов (Роберт Ферчготт, Ферид Мурад, Луис Игнарро) и выяснение функции G-белков в передаче сигналов (Альфред Гилман, Мартин Родбелл)^[12].

Кроме Нобелевской премии, Сазерленд был удостоен премии Торалда Соллмена в области фармакологии Американского общества фармакологии и экспериментальной терапии (1969), премии Диксона по медицине Питтсбургского университета (1970), премии Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования (1970) и премии за научные достижения Американской кардиологической ассоциации (1971). Он был членом Американского общества биохимиков, Американского химического общества, Американского общества фармакологии и экспериментальной терапии, Американской ассоциации содействия развитию науки, Американской академии искусств и наук и почётного медицинского общества «Альфа Омега Альфа»^[16]. В 1973 году был избран в Национальную академию наук США^[16]. Ему были присуждены почётные степени Йельского и Вашингтонского университетов.

В память об учёном в Университете Вандербильта учреждены премия Сазерленда, серия лекций и именная профессура по фармакологии. В Университете Майами проводится мемориальная лекция его имени.