Недостаточность митохондриального трифункционального белка

НТМБ была впервые описана группой исследователей в 1992 году. В фибробластах пациента с выраженными симптомами нарушения митохондриального бета-окисления была выявлена недостаточность трёх ферментов, участвующих в процессе бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот. Учёные предположили, что причиной заболевания может быть дефицит недавно открытого трифункционального митохондриального белка, и подтвердили эту гипотезу с помощью эксклюзионной хроматографии. Гены HADHA и HADHB, мутации которых приводят к НТМБ, были картированы в 1997 году^[1].

Дефицит митохондриального трифункционального белка вызван мутациями в генах HADHA и HADHB. Оба гена расположены на хромосоме 2p23. Ген HADHA кодирует альфа-субъединицу, а ген HADHB — бета-субъединицу митохондриального трифункционального белка. Альфа-субъединица состоит из 20 экзонов. Экзоны 1 и 2 кодируют транспортный пептид, который доставляет длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии и удаляется после транслокации путём протеолиза. Экзоны 3-8 кодируют фермент длинноцепочечной эноил-КоА гидратазы, а экзоны 11-20 — фермент длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы. Экзон 9 выполняет связующую функцию. Бета-субъединица состоит из 16 экзонов и кодирует фермент длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА тиолазы^[2].

Митохондриальный трифункциональный белок катализирует три ключевые реакции митохондриального бета-окисления: альфа-субъединица отвечает за функции длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы и длинноцепочечной эноил-КоА гидратазы, а бета-субъединица — за функцию длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА тиолазы. Мутации в этих генах приводят к изолированной или сочетанной недостаточности одного или всех трёх ферментов во всех тканях. Это вызывает токсическое накопление ацил-КоА-производных 3-гидрокси-длинноцепочечных жирных кислот, что негативно влияет на печень (жировая инфильтрация, паренхиматозная желтуха, некроз печени), сердечную мышцу (гипертрофическая кардиомиопатия) и скелетные мышцы (мышечная гипотония, миоглобинурия)^[2].

Выделяют несколько клинических форм заболеваний, связанных с НМТБ:

1. Неонатальная кардиомиопатическая форма: проявляется в неонатальном периоде гипертрофической кардиомиопатией, сопровождающейся тяжёлыми нарушениями сердечного ритма. Характерным признаком является некетотическая или гипокетотическая гипогликемия, возникающая в ответ на голодание. Прогноз неблагоприятный: летальный исход обычно наступает в неонатальном периоде или в первые месяцы жизни.
2. Неонатальная форма с поражением печени: это наиболее распространённая форма, которая дебютирует в возрасте от первых суток до 2 лет. Клинически проявляется острыми приступами, включающими рвоту, отказ от пищи, летаргию, кому, мышечную гипотонию, гипорефлексию, гепатомегалию и тахипноэ. Метаболические кризы провоцируются голоданием или вирусными инфекциями. Приступы могут привести к внезапной смерти. У некоторых пациентов заболевание прогрессирует, вызывая кардиомиопатию, мышечную гипотонию и гепатомегалию.
3. Форма с поздней манифестацией и преимущественным поражением скелетных мышц: проявляется в промежутке от 20 до 30 лет (иногда раньше) непереносимостью физических нагрузок, миалгией в ответ на физическое переутомление или голодание^[2].

При НМТХ анализ органических кислот в моче может выявить дикарбоновую ацидурию, а анализ ацилкарнитинов в крови часто показывает повышенный уровень длинноцепочечных ацилкарнитинов^[3].

Диагноз подтверждается сниженной активностью как минимум двух (обычно всех трёх) ферментов в культивируемых фибробластах. Молекулярный анализ, выявляющий биаллельные мутации в гене HADHA или HADHB, используется для достоверного подтверждения диагноза^[3].

Основой терапии является предотвращение голодания и соблюдение диеты с высоким содержанием углеводов и низким содержанием длинноцепочечных жирных кислот, дополненной добавками среднецепочечных триглицеридов. Имеется положительный ответ на применение экстракта рыбьего жира, богатого докозагексаеновой кислотой^[4].