Cordyceps sinclairii
Córdyceps sinclaírii (лат.) — вид энтомопатогенных грибов из семейства Cordycipitaceae. Название Isaria sinclairii относится к анаморфной (бесполой) стадии гриба и в современной классификации считается синонимом[2]. Продуцирует антибиотик мириоцин, на основе которого был разработан синтетический препарат финголимод для лечения рассеянного склероза[3].
Экология
Относится к энтомопатогенным грибкам, паразитирующим преимущественно на подземных личинках (нимфах) цикад[4].
Жизненный цикл гриба начинается с контакта спор (конидий) с кутикулой насекомого-хозяина. После прикрепления спора прорастает, формируя структуру, которая механически и ферментативно проникает сквозь покровы. Внутри тела хозяина гриб быстро размножается в гемолимфе, переходя в дрожжеподобную форму, что приводит к истощению питательных веществ и гибели насекомого[5]. Заражённые личинки, как правило, погибают в земле в непосредственной близости от поверхности почвы.
После смерти насекомого мицелий гриба полностью заполняет его тело, превращая его в твёрдую мумифицированную структуру. Из неё на поверхность почвы прорастают плодовые тела (стромы), которые выглядят как белые или кремовые «веточки». На них образуется большое количество порошкообразных спор, которые высвобождаются и разносятся потоками воздуха или воды, запуская новый цикл заражения[6]. Таким образом, гриб играет роль в естественном регулировании популяций насекомых[7].
Применение
Грибок синтезирует производное сфинголипида мириоцин — антибиотик и атипичную аминокислоту[8], который, как было обнаружено в 1994 году, обладает сильными иммуносупрессивными свойствами[9][10]. Позже, в 1990-х годах, на его основе было разработано синтетическое производное, названное FTY720, или финголимод, обладающее повышенной иммуносупрессивной активностью и меньшей токсичностью[11][9][12]. В сентябре 2010 года финголимод был одобрен FDA и стал первым пероральным лекарством для лечения рассеянного склероза, изменяющим течение заболевания.
История применения финголимода
Клинические исследования и регуляторные события
- 2011: FDA одобрило дополнение к инструкции по применению финголимода, включив данные МРТ-исследований, которые подтвердили значительное снижение активности воспалительного процесса в центральной нервной системе[13]. В России и странах ЕС препарат рассматривался как терапия второй линии для пациентов с неэффективностью лечения интерферонами или с быстропрогрессирующим течением заболевания[14].
- 2012: После расследования случаев смерти пациентов FDA выпустило новые рекомендации по безопасности, связанные с кардиологическими рисками. Были введены новые противопоказания для пациентов с определёнными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и усилен мониторинг (включая ЭКГ) в течение как минимум 6 часов после приёма первой дозы[15][16].
- 2013: В России были опубликованы рекомендации по использованию финголимода, разработанные Всероссийским обществом неврологов. Препарат рекомендовался пациентам с высокой активностью заболевания, несмотря на терапию первой линии, или с быстропрогрессирующим тяжёлым течением рассеянного склероза[17].
- 2014: В Российской Федерации был зарегистрирован воспроизведённый препарат (дженерик) финголимода под торговым названием «Несклер»[18].
- 2015: FDA и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) выпустили предупреждения о риске развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) — редкой и серьёзной вирусной инфекции мозга. Это были первые случаи ПМЛ, зарегистрированные у пациентов, которые ранее не лечились другими иммуносупрессивными препаратами[19][20].
- 2016: Был опубликован систематический обзор Кокрейновского сотрудничества, который подтвердил, что финголимод в дозе 0,5 мг в день эффективно снижает частоту рецидивов по сравнению с плацебо и превосходит интерферон бета-1a по некоторым показателям активности заболевания, однако не было выявлено значимого влияния на предотвращение прогрессирования инвалидизации[21].
- 2017: Компания Novartis объявила о положительных результатах исследования III фазы PARADIGMS — первого в истории рандомизированного исследования препарата для лечения рассеянного склероза у детей и подростков. Было показано, что финголимод снижает частоту рецидивов на 82 % у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет по сравнению с интерфероном бета-1а[22]. На основании этих данных FDA присвоило препарату статус «прорывной терапии» для применения в педиатрии[23].
- 2018: Финголимод стал первым пероральным препаратом, одобренным для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза у детей и подростков в возрасте от 10 лет. Одобрение было получено от FDA в мае[24] и от EMA в ноябре[25].
- 2019: Препарат был включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в России на 2020 год[26].
- 2021: Были опубликованы новые данные по безопасности, указывающие на риски серьёзных повреждений печени, включая острую печёночную недостаточность. Также были отмечены случаи энцефалита и менингита, вызванные вирусом простого герпеса и вирусом опоясывающего герпеса, что потребовало обновления рекомендаций по мониторингу пациентов[27].
- 2022: Опубликованы результаты двухлетнего наблюдательного исследования TRANSITION, подтвердившие безопасность и эффективность перевода пациентов с натализумаба на финголимод[28].
- 2023: Опубликованы результаты крупного французского исследования, основанного на десятилетних данных наблюдения за 1227 пациентами, которые подтвердили долгосрочную эффективность финголимода в снижении частоты рецидивов в условиях реальной клинической практики[29].
- 2024: FDA внесло плановые изменения в инструкцию по применению препарата, обновив разделы, касающиеся дозировки и мер предосторожности[30]. Актуальным осталось предупреждение о риске серьёзного обострения заболевания после прекращения приёма препарата[31][30].