АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Hapmap

HapMap (англ. International HapMap Project) — международная организация, целью которой было создание карты гаплотипов (HapMap) генома человека для описания общих закономерностей генетической изменчивости у людей. HapMap используется для поиска генетических вариантов, влияющих на здоровье, заболевания, а также на реакцию на лекарственные препараты и факторы окружающей среды. Вся информация, полученная в ходе проекта, свободно доступна для научных исследований.

Международный проект HapMap был совместной работой исследователей из академических центров, некоммерческих биомедицинских организаций и частных компаний из Канады, Китая (включая Гонконг), Японии, Нигерии, Великобритании и США. Официальное начало проекта состоялось на встрече 27—29 октября 2002 года, и предполагалось, что работа займёт около трёх лет. Проект состоял из трёх фаз; полные данные первой фазы были опубликованы 27 октября 2005 года[1]. Анализ данных второй фазы был опубликован в октябре 2007 года[2]. Данные третьей фазы были опубликованы весной 2009 года, а итоговые результаты — в сентябре 2010 года[3].

Предпосылки

В отличие от редких менделевских болезней, в развитии и течении распространённых заболеваний (таких как диабет, рак, болезни сердца, инсульт, депрессия и астма), а также в индивидуальной реакции на фармакологические препараты, важную роль играют сочетания различных генов и факторов окружающей среды[4]. Для поиска генетических факторов, связанных с такими заболеваниями, теоретически можно провести геномное ассоциативное исследование: получить полную последовательность ДНК у нескольких людей (с заболеванием и без него) и сравнить различия между двумя группами. На момент запуска проекта такой подход был невозможен из-за высокой стоимости полного секвенирования генома. Проект HapMap предложил альтернативный путь.

Хотя у любых двух неродственных людей совпадает около 99,5 % последовательности ДНК, их геномы различаются в определённых нуклеотидных позициях. Такие участки называются однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), а каждая возможная форма гена — аллель[5]. Проект HapMap фокусируется только на распространённых SNP, где каждая аллель встречается не менее чем у 1 % популяции.

У каждого человека есть две копии всех хромосом, кроме половых хромосом у мужчин. Для каждого SNP комбинация аллелей называется генотип. Генотипирование — это определение генотипа человека в конкретной позиции. В проекте HapMap была выбрана выборка из 269 человек, определено несколько миллионов SNP, проведено генотипирование этих людей по выбранным SNP и опубликованы результаты[6].

Аллели соседних SNP на одной хромосоме коррелированы. Если известен аллель одного SNP у конкретного человека, часто можно предсказать аллели соседних SNP — этот процесс называется импутация генотипа[7]. Это связано с тем, что каждый SNP возник в эволюционной истории как отдельная точечная мутация и передавался по наследству вместе с окружающими его более ранними мутациями. SNP, разделённые большим расстоянием на хромосоме, обычно слабо коррелированы, поскольку в каждом поколении происходит генетическая рекомбинация, смешивающая аллельные последовательности двух хромосом. Последовательность последовательных аллелей на одной хромосоме называется гаплотип[8].

Для поиска генетических факторов, связанных с определённым заболеванием, сначала определяют интересующую область генома (например, по результатам наследственных исследований). В этой области по данным HapMap выбирают набор маркерных SNP, которые хорошо коррелируют со всеми остальными SNP в регионе. Используя их, с помощью импутации генотипа можно определить остальные SNP и, соответственно, весь гаплотип с высокой достоверностью. Затем определяют генотипы по этим маркерным SNP у группы людей с заболеванием и без него. Сравнивая две группы, выявляют вероятные локализации и гаплотипы, связанные с заболеванием.

Использованные образцы

Гаплотипы в целом общие для разных популяций, но их частота может сильно различаться. Для HapMap были выбраны четыре популяции: 30 трио взрослых с обоими родителями из народа Йоруба из Ибадана, Нигерия (YRI), 30 трио жителей Юты североевропейского и западноевропейского происхождения (CEU), 44 неродственных японца из Токио, Япония (JPT) и 45 неродственных ханьцев из Пекина, Китай (CHB). Хотя выявленные гаплотипы полезны для изучения многих других популяций, параллельно проводятся исследования по включению дополнительных групп.

Все образцы были собраны с учётом общественного обсуждения и получения информированного согласия. Процесс общественного обсуждения был направлен на выявление и учёт культурных особенностей, а также на предоставление сообществам возможности влиять на процедуры получения согласия и сбора образцов[9].

В третьей фазе были собраны данные по 11 глобальным группам происхождения: ASW (африканское происхождение на юго-западе США); CEU (жители Юты северного и западного европейского происхождения из коллекции CEPH); CHB (ханьцы из Пекина, Китай); CHD (китайцы из Денвера, Колорадо); GIH (гуджаратцы из Хьюстона, Техас); JPT (японцы из Токио, Япония); LWK (луйя из Вебуйе, Кения); MEX (мексиканское происхождение в Лос-Анджелесе, Калифорния); MKK (маасаи из Киньява, Кения); TSI (тосканцы из Италии); YRI (йоруба из Ибадана, Нигерия)[10].

Фаза ID Место Популяция
I/II CEU США Жители Юты северного и западного европейского происхождения из коллекции CEPH
I/II CHB Китай Ханьцы из Пекина, Китай
I/II JPT Япония Японцы из Токио, Япония
I/II YRI Нигерия Йоруба из Ибадана, Нигерия
III ASW США Африканское происхождение на юго-западе США
III CHD США Китайцы из Денвера, Колорадо, США
III GIH США Гуджаратцы из Хьюстона, Техас, США
III LWK Кения Луйя из Вебуйе, Кения
III MKK Кения Маасаи из Киньява, Кения
III MXL США Мексиканское происхождение в Лос-Анджелесе, Калифорния, США
III TSI Италия Тосканцы из Италии

Также были созданы три объединённые панели, которые позволяют лучше выявлять SNP у групп, не входящих в девять однородных образцов: CEU+TSI (жители Юты северного и западного европейского происхождения из коллекции CEPH и тосканцы из Италии); JPT+CHB (японцы из Токио и ханьцы из Пекина) и JPT+CHB+CHD (японцы из Токио, ханьцы из Пекина и китайцы из Денвера, Колорадо). Например, CEU+TSI лучше моделирует британцев Великобритании, чем только CEU[10].

Научная стратегия

В 1990-х годах полное секвенирование генома пациентов было очень дорогим. Поэтому Национальные институты здравоохранения США поддержали идею «короткого пути» — изучать только те участки генома, где у многих людей встречается вариант ДНК. Теория заключалась в том, что если основные заболевания распространены, то и вызывающие их генетические варианты также должны быть распространёнными. Естественный отбор поддерживает геном человека свободным от вариантов, вредящих здоровью до взросления, но не препятствует распространению вариантов, проявляющихся в более позднем возрасте, что позволяет им стать довольно частыми (в 2002 году Национальные институты здравоохранения США начали проект HapMap стоимостью 138 миллионов долларов для каталогизации распространённых вариантов в европейских, восточноазиатских и африканских геномах)[11].

В первой фазе генотипирование одного распространённого SNP проводилось каждые 5000 пар оснований. Всего было определено более миллиона SNP. Генотипирование выполнялось в 10 центрах с использованием пяти различных технологий. Качество генотипирования оценивалось с помощью дублированных или родственных образцов, а также периодических проверок, когда центры должны были генотипировать общие наборы SNP.

Канадскую команду возглавлял Томас Дж. Хадсон из Университета Макгилла в Монреале, она работала с хромосомами 2 и 4p. Китайскую команду возглавляли Хуаньмин Ян (Пекин и Шанхай) и Лап-Чи Цуй (Гонконг), они работали с хромосомами 3, 8p и 21. Японскую команду возглавлял Юсуке Накамура из Токийского университета, она работала с хромосомами 5, 11, 14, 15, 16, 17 и 19. Британскую команду возглавлял Дэвид Р. Бентли из Института Сэнгера, она работала с хромосомами 1, 6, 10, 13 и 20. В США было четыре центра генотипирования: команда под руководством Марк Чи и Арнольд Олифант в Illumina Inc. (Сан-Диего, хромосомы 8q, 9, 18q, 22 и X), команда Дэвид Алтшулер и Марк Дейли в Broad Institute (Кембридж, США; хромосомы 4q, 7q, 18p, Y и митохондрия), команда Ричард Гиббс в Бэйлорском колледже медицины (Хьюстон, хромосома 12) и команда Пуй-Ян Квок в Калифорнийский университет в Сан-Франциско (хромосома 7p).

Для получения достаточного количества SNP для создания карты Консорциум профинансировал крупный проект повторного секвенирования для выявления миллионов дополнительных SNP. Они были внесены в общедоступную базу данных dbSNP. В результате к августу 2006 года база содержала более 10 миллионов SNP, и более 40 % из них были известны как полиморфные. Для сравнения: в начале проекта было известно менее 3 миллионов SNP, и не более 10 % из них были полиморфными.

Во второй фазе более двух миллионов дополнительных SNP были генотипированы по всему геному Дэвидом Р. Коксом, Келли А. Фрейзер и другими в Perlegen Sciences, а 500 000 — компанией Affymetrix.

Доступ к данным

Все данные, полученные в ходе проекта, включая частоты SNP, генотипы и гаплотипы, были размещены в открытом доступе и доступны для скачивания[12]. Веб-сайт был закрыт в 2016 году, однако исходные данные по-прежнему доступны для скачивания[13]. На сайте ранее был доступен браузер генома, позволявший находить SNP в любой интересующей области, их частоты аллелей и ассоциации с соседними SNP. Также был предоставлен инструмент для определения маркерных SNP для заданного региона. Эти данные также доступны напрямую через широко используемую программу Haploview.

См. также

Примечания

  1. ↑ Altshuler, David; Donnelly, Peter; The International HapMap Consortium (2005-10). “A haplotype map of the human genome”. Nature [англ.]. 437 (7063): 1299—1320. Bibcode:2005Natur.437.1299T. DOI:10.1038/nature04226. ISSN 1476-4687. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
  2. ↑ Frazer, Kelly A.; Ballinger, Dennis G.; Cox, David R.; Hinds, David A.; Stuve, Laura L.; Gibbs, Richard A.; Belmont, John W.; Boudreau, Andrew; Hardenbol, Paul; Leal, Suzanne M.; Pasternak, Shiran (2007-10). “A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs”. Nature [англ.]. 449 (7164): 851—861. Bibcode:2007Natur.449..851F. DOI:10.1038/nature06258. HDL:2027.42/62863. ISSN 1476-4687. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
  3. ↑ Altshuler, David M.; Gibbs, Richard A.; Peltonen, Leena; Dermitzakis, Emmanouil; Schaffner, Stephen F.; Yu, Fuli (2010-09). “Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations”. Nature [англ.]. 467 (7311): 52—58. Bibcode:2010Natur.467...52T. DOI:10.1038/nature09298. ISSN 1476-4687. PMC 3173859. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
  4. ↑ Crouch, Daniel J. M.; Bodmer, Walter F. (2020-08-11). “Polygenic inheritance, GWAS, polygenic risk scores, and the search for functional variants”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 117 (32): 18924—18933. DOI:10.1073/pnas.2005634117.
  5. ↑ Allele (англ.). Genome.gov. National Human Genome Research Institute.
  6. ↑ The International HapMap Consortium (2003-12). “The International HapMap Project”. Nature. 426 (6968): 789—796. DOI:10.1038/nature02168. HDL:2027.42/62838. S2CID 8151693. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
  7. ↑ Deng, Tianyu; Zhang, Pengfei; Garrick, Dorian; Gao, Huijiang; Wang, Lixian; Zhao, Fuping (2022). “Comparison of Genotype Imputation for SNP Array and Low-Coverage Whole-Genome Sequencing Data”. Frontiers in Genetics. 12: 704118. DOI:10.3389/fgene.2021.704118.
  8. ↑ Haplotype (англ.). Genome.gov. National Human Genome Research Institute. Дата обращения: 25 июня 2022.
  9. ↑ Rotimi, Charles; Leppert, Mark; Matsuda, Ichiro; Zeng, Changqing; Zhang, Houcan; Adebamowo, Clement; Ajayi, Ike; Aniagwu, Toyin; Dixon, Missy; Fukushima, Yoshimitsu; Macer, Darryl (2007). “Community Engagement and Informed Consent in the International HapMap Project”. Public Health Genomics [англ.]. 10 (3): 186—198. DOI:10.1159/000101761. ISSN 1662-4246. PMID 17575464. S2CID 10844405.
  10. ↑ 1 2 International HapMap consortium et al. (2010). Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. Nature, 467, 52-8. doi
  11. ↑ Naidoo N, Pawitan Y, Soong R, Cooper DN, Ku CS (2011-10). “Human genetics and genomics a decade after the release of the draft sequence of the human genome”. Human Genomics. 5 (6): 577—622. DOI:10.1186/1479-7364-5-6-577. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
  12. ↑ Thorisson, Gudmundur A.; Smith, Albert V.; Krishnan, Lalitha; Stein, Lincoln D. (2005-11-01). “The International HapMap Project Web site”. Genome Research [англ.]. 15 (11): 1592—1593. DOI:10.1101/gr.4413105. ISSN 1088-9051.
  13. ↑ NCBI retiring HapMap Resource. NCBI. Дата обращения: 5 ноября 2025.

Ссылки

Категории