Феназепам

Феназепам — первый созданный в СССР бензодиазепиновый транквилизатор.

В начале 1970-х годов группа учёных под руководством В. В. Закусова получила государственный заказ на создание транквилизатора. Молекула была синтезирована в Одесском физико-химическом институте АН УССР (С. А. Андронати и А. В. Богатским)^[5]. С разработкой феназепама связаны имена многих других крупных учёных — С. Б. Середенина и Т. А. Ворониной (фармакологический скрининг, отбор и изучение), Г. Я. Авруцкого и Ю. А. Александровского (клиническая эффективность и безопасность).

На стадии доклинического исследования в экспериментах на животных Н. Я. Головенко и сотрудниками Одесского государственного университета имени И. И. Мечникова были детально изучены параметры ADME (всасывание, распределение, метаболизм и экскреция) активного фармацевтического ингредиента феназепама. Полученные результаты были включены в досье препарата, представленного в регуляторный орган.

За получение феназепама (1974), его внедрение (1978) и создание научной основы новой отрасли военной медицины (военная психофармакология) группе советских учёных — Г. Я. Авруцкому, Ю. А. Александровскому, С. А. Андронати, А. В. Богатскому, Ю. И. Вихляеву, Т. А. Ворониной, В. В. Закусову, А. Л. Зюбану, Б. В. Овчинникову, С. Б. Середенину, Л. И. Спиваку, Г. В. Чучкину — присуждена Государственная премия СССР (1980)^[6][7].

Феназепам является высокоактивным транквилизатором. По силе транквилизирующего и анксиолитического (противотревожного) действия превосходит другие бензодиазепиновые и небензодиазепиновые транквилизаторы^[8]; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное (мышечно-расслабляющее) и снотворное действие. Превосходит диазепам по противотревожному и снотворному действию, лоразепам — по противотревожному эффекту^[9][10]. По данным некоторых авторов, феназепам более чем в 2,5 раза безопаснее диазепама^[11].

Феназепам является липофильным веществом, достаточно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, а при пероральном приеме в ородиспергируемой форме — ещё на 47 минут быстрее^[10][12]. Пиковая концентрация препарата в плазме крови достигается через 1—2 часа после перорального приёма. Метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет от 6 до 18 часов, в связи с чем феназепам относится к бензодиазепинам со средней продолжительностью действия^[3][10]. Оптимальная длина периода полувыведения не позволяет развиться рецидивам тревоги и бессонницы в промежутках между приёмами, присущим другим средствам группы бензодиазепинов^[10][13]. Выводится почками в виде метаболитов^[3].

Увеличивает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на передачу нервных импульсов^[14]. Действие реализуется преимущественно в подкорковых структурах — таламусе и структурах лимбической системы^[10]. Стимулирует ГАМК а-рецепторы (бендозиазепиновые рецепторы) путём связывания с аллостерическим центром рецепторов. Связывание с аллостерическим центром приводит к повышению сродства ГАМК к рецептору ГАМК-а, что приводит к открытию связанных с рецептором ионных хлорных каналов и деполяризации нейрона (снижению его возбудимости)^[10].

Тормозит полисинаптичесеские спинальные рефлексы без влияния на моносинаптические рефлексы, за счёт чего реализуется центральный миорелаксирующий эффект феназепама^[10][14]. При повышенном мышечном тонусе, гиперкинезах и тиках, ригидности мышц при поражении ЦНС препарат назначают по 2—3 мг 1—2 раза в сутки^[3].

Противотревожное действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы^[14]. Данное воздействие уменьшает тревогу, страх, беспокойство и эмоциональное напряжение. В исследовании^[15] применение феназепама у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и тревогой приводило к снижению тревоги у 75% пациентов через 10 дней лечения. Для лечения невротических, психопатических, неврозоподобных и психопатоподобных состояний начальная доза — 0,5—1 мг 2—3 раза в сутки. Через 2—4 дня с учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 4—6 мг/сут^[3].

Седативный эффект связан с влиянием на неспецифические ядра таламуса и ретикулярную формацию ствола головного мозга^[14]. В частности, данный эффект также уменьшает симптоматику невротического происхождения, страх и тревогу^[14].

Снотворное действие связано с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Феназепам уменьшает воздействие вегетативных, эмоциональных, моторных (двигательных) раздражителей, которые могут нарушать механизм засыпания, и помогает быстрее заснуть^[10]. В исследовании^[15] применение феназепама у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушениями сна на фоне тревоги приводило к улучшению качества сна и снижению доли пациентов с расстройствами сна в два раза через 10 дней лечения. При нарушениях сна дозировка феназепама составляет 0,25—0,5 мг за 20—30 мин до сна^[3].

Противосудорожное действие возникает благодаря усилению пресинаптического торможения. Возбуждённое состояние очага (возбуждённых нервной структуры или группы нейронов) не устраняет, но подавляется распространение судорожного импульса^[10]. На фоне приёма феназепама пациентами с резистентными полиморфными припадками происходило их полное прекращение или уменьшение их частоты вдвое более чем у 60% пациентов^[16]. При лечении эпилепсии дозировка феназепама составляет 2—10 мг/сут^[3].

Показания для применения феназепама^[3]:

• купирование приступов тревоги, ажитации, страха (включая панические атаки, и другие состояния, сопровождающиеся повышенной раздражительностью, напряженностью, эмоциональной лабильностью);
• невротические, неврозоподобные, психопатические и психопатоподобные состояния, реактивные психозы, вегетативные дисфункции, ипохондрическо-сенестопатический синдром (в том числе резистентные к действию других транквилизаторов);
• расстройства сна;
• профилактика состояний страха и эмоционального напряжения;
• в качестве вспомогательного средства для лечения пациентов с височной и миоклонической эпилепсией;
• повышенный мышечный тонус, гиперкинезы и тики, ригидности мышц при поражении центральной нервной системы (ЦНС);
• в составе комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома.

По некоторым данным, обладает самым большим коридором терапевтических доз из всех имеющихся во врачебном арсенале транквилизаторов^[17].

В литературе содержатся данные о возможности применения феназепама в качестве дополнительной терапии при шизофрении (для коррекции тревожных состояний в рамках бредовых и аффективно-бредовых состояний, тревожно-фобических расстройств при малопрогредиентной шизофрении), для лечения тревоги при органических поражениях ЦНС, соматогенной тревоги при таких заболеваниях, как тиреотоксикоз, и др.^[10]

Феназепам включён в клинические рекомендации МЗ РФ (по состоянию на 2024 год): генерализованное тревожное расстройство^[18], психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, психотическое расстройство^[19], тревожно-фобические расстройства у взрослых^[20], паническое расстройство у взрослых^[21], биполярное аффективное расстройство^[22], посттравматическое стрессовое расстройство^[23], психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя, синдром отмены алкоголя (алкогольное абстинентное состояние)^[24].

По состоянию на 2024 год входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов^[25].

Длительность курса лечения феназепамом составляет 2 недели (в отдельных случаях длительность лечения может быть увеличена до 2 месяцев). При отмене феназепама дозу уменьшают постепенно^[3]. Препарат может приниматься ситуативно для купирования панической атаки^[10].

Усиливает эффекты алкоголя, антипсихотических средств, противосудорожных, антидепрессантов (имипрамина), наркотических анальгетиков, снотворных^[2] и седативных препаратов^[3][26]. Сочетание с клозапином может вызывать угнетение дыхания^[3]. При одновременном применении с гипотензивными средствами возможно усиление антигипертензивного действия. Ингибиторы микросомального окисления повышают риск развития токсических эффектов. При одновременном применении феназепам снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом. Феназепам может повышать токсичность зидовудина^[3].

В России феназепам не входит в «Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации» (в отличие от некоторых других бензодиазепинов, находящихся в Списке III: алпразолама, диазепама, клоназепама, лоразепама). Однако с 22.03.2021 бромдигидрохлорфенилбензодиазепин включён в «Раздел II номенклатуры сильнодействующих и ядовитых веществ, не являющихся прекурсорами наркотических средств и психотропных веществ», а также в «Список сильнодействующих веществ для целей статьи 234 и других статей Уголовного кодекса Российской Федерации». Крупный размер сильнодействующих веществ для целей статьи 234 УК РФ установлен в размере 300 грамм^[27]. В связи с этим феназепам подлежит предметно-количественному учёту. Это подразумевает отпуск препарата по рецепту, выписанному на рецептурном бланке формы 148-1/у-88^[28]. Также производители и аптеки обязаны вести журналы по отпуску вещества.

В США феназепам не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration).

В Германии феназепам находится в Списке III (нем. Anlage III), торговля и хранение этого препарата без рецепта считаются незаконными^[29]. Препарат может выписываться врачами, но требуется специальный рецептурный бланк.

18 марта 2016 года внесён комиссией ООН по наркотическим средствам в список веществ, подлежащих особому контролю^[30]. Комитет ВОЗ рекомендовал добавление феназепама в Список IV конвенции о психотропных веществах 1971 года^[31] наряду с большинством остальных бензодиазепиновых транквилизаторов.

Феназепам указан в приложении к Решению коллегии Евразийской экономической комиссии «О мерах нетарифного регулирования» в списке раздела «Наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры» в перечне товаров, в отношении которых установлен разрешительный порядок ввоза на таможенную территорию Евразийского экономического союза и/или вывоза с таможенной территории Евразийского экономического союза^[32]. Это означает, что препарат обязательно подлежит таможенному декларированию, недекларирование феназепама на таможне — административное правонарушение, предусмотренное статьёй 16.2 ч. 1 КоАП РФ.