Рецептор эритропоэтина

Цитоплазматические домены EpoR содержат ряд фосфотирозинов, фосфорилированных Jak2 и служащих местами стыковки для различных активаторов внутриклеточного пути.

В дополнение к активации Ras/Akt и ERK/MAP киназы, фосфатидилинозитол 3-киназы/AKT пути и STAT транскрипционных факторов, фосфотирозины также служат в качестве стыковочных участков для фосфатаз, отрицательно воздействующих на сигнализацию EpoR, что предотвращает сверхактивацию.

Главная роль EpoR — стимулировать быстрое распространение клеток-предшественников эритроцитов и спасение этих клеток от гибели.^[5]

EpoR вместе с фактором транскрипции GATA-1, вызывает транскрипцию белков, способствующих сохранению Bcl-xL.^[6]

Кроме того, EpoR задействован в подавлении экспрессии рецепторов гибели Fas, Trail и TNFa, которые негативно влияют на эритропоэз.^[7][8][9]

До сих пор неизвестно, непосредственно ли Epo/EpoR служит причиной распространения и дифференцировки предшественников эритроцитов в естественных условиях, поскольку эффекты были описаны на основе работы in vitro^[5].

Есть основания полагать, что дифференцировка эритроидного ряда в основном зависит от присутствия и индукции таких транскрипционных факторов, как GATA-1, FOG-1 и EKLF, а также от супрессии таких миелоидных и лимфоидных факторов, как PU.1.^[10] Прямые эффекты сигнализации EpoR — индукция эритроид-специфичных генов, как бета-глобин, в основном плохо поддаются изучению. Известно, что GATA-1 может провоцировать экспрессию EpoR.^[11] В свою очередь, сигнальный путь PI3-K/AKT увеличивает активность GATA-1.^[12]

Распространение EpoR, вероятнее всего, зависит от типа клеток. Известно, что EpoR может активировать митогенные сигнальные пути и управлять распространением разнообразных неэритроидных и раковых клеток. 

Благодаря сигнализации EpoR, CFU-e-предшественники входят в клеточный цикл во время индукции GATA-1 и подавления PU.1.^[13] Во время следующих этапов дифференцировки размер клетки уменьшается, а в самом конце ядро выбрасывается наружу. Выживание клеток на этих этапах как раз и зависит от сигнализации EpoR. Также сигнализация EpoR влияет на распространения BFU-e предшественников, которые еще не были достаточно хорошо изучены. 

Кроме того, из некоторых данных о макроцитозе при гипоксическом стрессе (когда Epo увеличивается в тысячи раз) следует, что в последующих этапах митоза практически нет, а экспрессия EpoR очень низкая (или отсутствует). Это нужно для того, чтобы как можно скорее обеспечить доступ к запасу эритроцитов. Эти данные доказывают, что ограниченная способность распространяться зависит от Epo, а не от других факторов. EpoR в дифференцировке эритроидного ряда может функционировать в первую очередь как фактор выживания, в то время как его влияние на клеточный цикл в естественных условиях проявляется по прошествии некоторого времени.^[14] В других клеточных системах EpoR может обеспечить определенный пролиферативный сигнал. ^[15]

В данное время роль EpoR в дифференцировке неясна. Экспрессия EpoR может увеличиваться ещё в отделе гемопоэтических стволовых клеток^[16]. Неизвестно, какую роль играет сигнализация EpoR в ранней стадии производства эритробластов: разрешающую (то есть индуцирующую только выживание) или инструктирующую (то есть активирующую маркёров для блокировки предшественники на заданной траектории дифференцировки).

Текущие публикации предполагают, что в первую очередь они играют разрешающую роль. Производство BFU-e и CFU-e предшественников было нормальным в эмбрионах грызунов с нокаутированным Epo, равно как и с нокаутированным EpoR^[17]. Однако при добавлении Epo или при гипоксическом стрессе число BFU-e и CFU-e крайне сильно возрастает. В любом случае, неясно, какую из двух ролей всё же играет EpoR. Дополнительные вопросы вызывает информация о том, что пути, которые активирует EpoR, общие со многими другими рецепторами. А если заменить EpoR на пролактиновый рецептор, то всё равно идет поддержка дифференцировки и выживания эритроидного ряда, но эти данные, опять же, получены из исследований in vitro^[18][19]. В итоге эти данные говорят о том, что, вероятнее всего EpoR участвует в дифференцировке эритроидного ряда не неизвестной инструктирующей функцией, а его ролью в выживании мультипотентных предшественников.

Мыши с усеченным EpoR жизнеспособны^[20], что дает возможность предположить, что активность Jak2 достаточна для обеспечения эритропоэза без обязательного фосфотирозинового молекулярного докинга.

Мыши с вариантом рецептора EpoR-HM обладают мутировавшем из тирозина в 343 позиции фенилаланином, что делает молекулярный докинг Stat5 неэффективным. Эти мыши страдают анемией и дают слабый ответ на гипоксический стресс.

Мыши с нокаутированным EpoR имеют дефекты в сердце, мозге и сосудистой системе.

Сверхпроизводство эритроцитов повышает шанс развития таких патологий, как тромбоз и апоплексический удар. Дефекты EpoR могут приводить к эритролейкозу и наследственному эритроцитозу. Мутации в Jak2-киназах, связанные с EpoR, также могут привести к истинной полицитемии.^[21]

Редко подобное сверхпроизводство эритроцитов просто повышает выносливость без отрицательных эффектов.^[22]