В первые послевоенные годы Мезенцев включается в работу по восстановлению разрушенных войной городов. По его проектам строятся железнодорожные вокзалы в Смоленске, Харькове, Витебске, Бородине, Ярцеве (1946—51). Вехой для зодчего стал проект высотного здания у Красных Ворот в Москве (1949—53, совместно с А. Н. Душкиным); Государственная премия СССР, 1949). Кроме этого, в Москве по проектам Мезенцева построены Дворец тяжёлой атлетики, здание для Академии наук, административное здание на Петровке, 38 (1952—59). С 1951 года он возглавлял мастерскую института «Моспроект», которая вела проектирование нового Юго-Западного района Москвы (1954—1961). В своем творчестве Мезенцев использовал принципы ордерной архитектуры.
Когда в 1964 году был организован Центральный научно-исследовательский и проектный институт зрелищных и спортивных сооружений (ЦНИИЭП), Мезенцев стал его первым директором и творческим руководителем. На основании опыта, приобретённого при проектировании Юго-Западного района, а также центров Перми, Ташкента (1965—1968) и Томска, Мезенцев сформулировал новые градостроительные концепции. За эту работу ему была присуждена ученая степень доктора архитектуры. Одной из последних работ зодчего был Ленинский мемориал в Ульяновске (1967—1970).
Все эти годы Мезенцев активно занимался живописью, проявив себя талантливым пейзажистом. В числе первых получил звание заслуженного архитектора РСФСР. Детище мастера — Центральный научно-исследовательский и проектный институт зрелищных и спортивных сооружений — теперь носит имя Мезенцева.