Каннабиноидные рецепторы
Каннабиноидные рецепторы — класс клеточных рецепторов, принадлежащих суперсемейству G-протеинсвязанных мембранных рецепторов[1][2]. Каннабиноидные рецепторы имеют три типа лигандов:
- эндоканнабиноиды (анандамид и 2-арахидоноилглицерин), образующиеся в основном в сосцевидных телах лимбической системы головного мозга;
- фитоканнабиноиды (ТГК и некоторые другие соединения);
- синтетические каннабиноиды (HU-210).
История открытия
Впервые выявлены в 1988 г. группой исследователей из St. Louis University Medical School, США с использованием меченого тритием синтетического каннабиноида CP-55,940 в головном мозге крыс, при этом наблюдался только один тип сайтов связывания CP-55,940 и отмечено конкурентное связывание CP-55,940 и Δ-9-тетрагидроканнабинола[3]
Типы каннабиноидных рецепторов и их локализация
В настоящее время хорошо изучены два типа каннабиноидных рецепторов млекопитающих: CB1 и CB2.[4][5]
Рецептор CB1 экспрессируется, главным образом, в центральной и периферической нервной системе, но также в лёгких, почках и печени. Концентрация рецепторов CB1 наблюдается в ЦНС (кора головного мозга, гиппокамп, мозжечок, хвостатое ядро полосатого тела, ретикулярная часть чёрной субстанции). CB1-рецепторы в значительно меньших концентрациях присутствуют также и в периферической нервной системе, в том числе и периферических ганглиях, гипофизе, надпочечниках, сердце.
Рецепторы СВ2 были впервые обнаружены в селезёнке, затем в других железистых тканях (поджелудочной железе, яичниках и т. д.).Рецептор CB2 преимущественно экспрессируется в иммунокомпетентных[6] и гемопоэтических клетках.[7]
Имеются свидетельства о существовании новых каннабиноидных рецепторов[8]. Предполагается, что новый класс каннабиноидных рецепторов может экспрессироваться в эндотелиальных клетках и в ЦНС. В 2007 было описано связывание ряда каннабиноидов с G-протеинсвязанным мембранным рецептором GPR55, локализованным в мозге.[9]
Аминокислотная последовательность CB1 и CB2 рецепторов имеют около 44 % сходства.[10][11] Если сравнивать только трансмембранные участки рецепторов, аминокислотное сходство рецепторов составит приблизительно 68 %.[2] Каннабиноиды связываются с рецепторами стереоселективно. Разработаны селективные синтетические каннабиноиды, которые теоретически могут оказаться полезны при лечении некоторых заболеваний, в частности, ожирения и других метаболических нарушений.[12]
Предполагается, что каннабиноидные рецепторы уникальны для типа Хордовые (Chordata). Хотя ферменты, вовлечённые в биосинтез и инактивацию эндоканнабиноидов, а также белки, участвующие в эндоканнабиноидном сигналинге (включая мишени рецепторов CB1/2), широко распространены среди животных.[13]
Лиганды и эффекты
В естественном состоянии данные рецепторы активируются анандамидом и 2-AG, способствуют торможению гиперактивности, вызванной избытком дофамина. Введение в организм экзогенных каннабиноидов (например, тетрагидроканнабинола) воздействует на СВ1 аналогичным образом, но значительно более интенсивно. В отличие от СВ1, рецепторы CB2 хорошо связывают экзогенные каннабиноиды, но демонстрируют низкое сродство с анандамидами.
| Сродство к CB1 (Ki) | Эффективность к CB1 | Сродство к CB2 (Ki) | Эффективность к CB2 | Тип | References | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Анандамид | 78 nM | Полный агонист | 370 nM | ? | Эндогенный | |
| Арахидоноил дофамин | ? | Агонист | ? | ? | Эндогенный | |
| 2-Арахидоноилглицерин | ? | Полный агонист | ? | ? | Эндогенный | |
| 2-Арахидонил глицерил эфир | 21 nM | Полный агонист | 480 nM | Полный агонист | Эндогенный | |
| Δ-9-Тетрагидроканнабинол | 10 nM | Частичный агонист | 24 nM | Частичный агонист | Фитогенный | [14][14] |
| Галлат эпигаллокатехина (EGCG) | 33,6 μM | Агонист | >50 μM | ? | Фитогенный | |
| Янгонин | 0,72 μM | ? | > 10 μM | ? | Фитогенный | [15] |
| AM-1221 | 52,3 nM | Агонист | 0,28 nM | Агонист | Синтетический | [16] |
| AM-1235 | 1,5 nM | Агонист | 20,4 nM | Агонист | Синтетический | [17] |
| AM-2232 | 0,28 nM | Агонист | 1,48 nM | Агонист | Синтетический | [17] |
| UR-144 | 150 nM | Агонист | 1,8 nM | Полный агонист | Синтетический | [18] |
| JWH-007 | 9,0 nM | Агонист | 2,94 nM | Агонист | Синтетический | [19] |
| JWH-015 | 383 nM | Агонист | 13,8 nM | Агонист | Синтетический | [19] |
| JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Полный агонист | 2,94 ± 2,65 nM | Полный агонист | Синтетический |