Витамин D-зависимый рахит 1А типа

Термин «витамин D-зависимый рахит» был предложен в 1958 году американскими исследователями Д. Фрейзером и Р. Б. Солтером для обозначения форм рахита, не поддающихся лечению стандартными дозами витамина D. В 1961 году А. Прадэр и соавторы впервые описали клинический случай заболевания у двух детей с типичными проявлениями витамин D-дефицитного рахита, однако без эффекта от применения адекватных доз витамина D. Авторы ввели понятие «псевдовитамин D-дефицитный рахит» и охарактеризовали его как аутосомно-рецессивное заболевание, требующее высоких доз витамина D для достижения терапевтического эффекта. В 1973 году Д. Фрейзер и соавторы установили, что в основе данного варианта рахита лежит недостаточность фермента 1α-гидроксилазы в почках, что соответствует современному представлению о витамин D-зависимом рахите 1А типа^[2].

Спустя четверть века был клонирован ген CYP27B1, кодирующий митохондриальную 1α-гидроксилазу, ответственную за синтез кальцитриола и развитие витамин D-зависимого рахита 1А типа^[2].

Витамин D-зависимый рахит 1А типа является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленным мутациями гена CYP27B1, локализованного на длинном плече хромосомы 12 (12q14.1)^[4].

Ген CYP27B1 состоит из 9 экзонов и кодирует фермент 25-гидроксивитамин-D3-1α-гидроксилазу, экспрессируемый преимущественно в проксимальных канальцах почек. Экспрессия 1α-гидроксилазы кроме почек отмечена в кератиноцитах, волосяных фолликулах, макрофагах, остеобластах, мозговом веществе надпочечников, лимфатических узелках, островках поджелудочной железы, толстом кишечнике. Описано более 60—70 различных мутаций данного гена, включая миссенс-мутации, делеции, инсерции и нарушения сплайсинга. Эти генетические дефекты приводят к снижению или полной утрате активности фермента. Наиболее часто сообщаемая мутация в этом регионе — 958delG, «мутация Шарлевуа»^[1][4].

В результате мутаций нарушается ключевой этап метаболизма витамина D — превращение 25-гидроксивитамина D3 в его биологически активную форму, 1,25-дигидроксивитамин-D3 (кальцитриол)^[1].

В основе патогенеза витамин D-зависимого рахита 1А типа лежит дефицит активности 1α-гидроксилазы, что приводит к недостаточному синтезу кальцитриола — активного метаболита витамина D. Кальцитриол связывает и активирует ядерный рецептор витамина D, реализуя геномные и негеномные механизмы и регулируя ряд физиологических процессов, таких как гомеостаз кальция, функцию иммунной системы, клеточную дифференцировку и пролиферацию. Кальцитриол является лигандом ядерного рецептора витамина D (VDR) и регулирует экспрессию генов, участвующих в поддержании кальций-фосфорного гомеостаза. При его дефиците нарушается активация VDR-зависимых механизмов, включая экспрессию кальциевых каналов (например, TRPV6, Transient receptor potential cation channel subfamily V member 6), кальций-связывающих белков и транспортных систем. Снижение уровня кальцитриола приводит к уменьшению абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, а также к нарушению реабсорбции кальция в почках. Это вызывает гипокальциемию и гипофосфатемию. Гипокальциемия стимулирует секрецию паратиреоидного гормона, что приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза и усугублению нарушений фосфорно-кальциевого обмена^[1][2].

В результате формируется нарушение минерализации костной ткани, что проявляется рахитоподобными деформациями скелета у детей и остеомаляцией. Дополнительно гипокальциемия может вызывать мышечную слабость и судорожный синдром^[2].

Витамин D-зависимый рахит 1А типа относится к редким заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования. Точные данные о распространённости заболевания в общей популяции отсутствуют. Наиболее высокая частота заболевания зарегистрирована в генетически изолированной популяции франко-канадцев в регионе Сагене (провинция Квебек, Канада). В этой популяции распространённость составляет приблизительно 1 случай на 2358 новорождённых, а частота носительства мутаций гена CYP27B1 достигает 1 на 26 человек^[2]. Эпидемиологические данные по России отсутствуют^[5].

Манифестация витамин D-зависимого рахита 1А типа происходит в первые месяцы жизни, чаще в возрасте от 2 до 24 месяцев. При рождении дети обычно выглядят здоровыми, однако по мере прогрессирования заболевания появляются признаки нарушения кальций-фосфорного обмена^[6].

Ранними проявлениями заболевания являются мышечная гипотония (мышечная слабость, разболтанность суставов, «лягушачий живот»), нарушения центральной и вегетативной нервной системы (беспокойство, возбудимость, плаксивость, нарушения сна, гиперестезии, потливость, судороги)^[2]. Характерна задержка физического развития, статических и локомоторных функций^[2], а в более тяжёлых случаях — утрата ранее приобретённых моторных навыков (ребёнок перестаёт держать голову, сидеть или ходить)^[3].

По мере прогрессирования заболевания формируются характерные рахитоподобные деформации скелета: утолщения в области рёбер («рахитические чётки»), расширение метафизов костей запястий («браслетки»), гипертрофия лобных и теменных бугров, деформация грудной клетки, а также О- или Х-образные деформации нижних конечностей. Отмечаются размягчение костей черепа, позднее закрытие большого родничка и замедление роста, «гаррисонова борозда», деформация позвоночника, оссалгии, переваливающаяся походка^[2][3].

Характерны также остеомаляция и повышенная хрупкость костей, что может приводить к переломам, преимущественно трубчатых костей^[1][2]. Часто выявляются нарушения со стороны зубочелюстной системы, включая задержку прорезывания зубов, гипоплазию эмали и раннюю потерю зубов^[4][3].

На фоне выраженной гипокальциемии могут развиваться неврологические проявления, такие как тонические подёргивания мышц конечностей, судорожный синдром, включая ларингоспазм, бронхообструкцию и эпилептические пароксизмы^[3], а также парестезии^[7].

Тяжесть клинических проявлений варьирует: от умеренных деформаций скелета и задержки роста до тяжёлых форм с выраженными костными изменениями, судорогами и значительным нарушением физического развития^[1].

В биохимическом анализе крови определяется гипокальциемия и гипофосфатемия, значительное повышение активности щелочной фосфатазы, а также вторичный гиперпаратиреоз (повышение уровня паратиреоидного гормона). Типичным диагностическим признаком является снижение концентрации 1,25-дигидроксихолекальциферола (кальцитриола) при нормальной или повышенной концентрации 25-гидроксихолекальциферола (кальцидиола)^[2][4].

Также отмечается снижение экскреции кальция с мочой. Гиперхлоремический метаболический ацидоз и гипераминоацидурия, вторичные по отношению к повышению паратиреоидного гормона встречаются редко^[4].

Подтверждение диагноза осуществляется с помощью молекулярно-генетического исследования, направленного на выявление мутаций гена CYP27B1^[3].

Основным методом инструментальной диагностики является рентгенография костей, при которой выявляются типичные признаки рахита. Характерны диффузное разрежение костной ткани (остеопороз), бокаловидное расширение и деформация метафизов длинных трубчатых костей. Ядра окостенения в эпифизах теряют костную структуру и рентгенологически не определяются^[2][8].

При тяжёлом течении заболевания отмечается «изъеденность» контуров метафизов и появление зон просветления (зоны Лоозера), особенно в участках наибольшей нагрузки^[5][8].

Дифференциальная диагностика витамин D-зависимого рахита 1А типа проводится со следующими заболеваниями^[2][3]:

• витамин D-дефицитный рахит;
• витамин D-зависимый рахит II типа;
• витамин D-резистентный гипофосфатемический рахит;
• витамин D-зависимый рахит IB типа.

Отмечается прогрессирование заболевания при неадекватном лечении^[8].

Специфической терапии не разработано. Лечение витамин D-зависимого рахита 1А типа носит заместительный характер. Основу терапии составляет назначение активных метаболитов витамина D — кальцитриола (1,25-дигидроксихолекальциферола) или альфакальцидола (1-альфа-гидроксихолекальциферола), что позволяет компенсировать дефицит 1α-гидроксилазы и восстановить нормальный уровень кальцитриола в организм^[2][5].

В ряде случаев, особенно на начальных этапах лечения, дополнительно применяются препараты кальция для коррекции гипокальциемии и обеспечения адекватной минерализации костной ткани. На фоне проводимой терапии отмечается постепенное улучшение клинического состояния пациентов, нормализация показателей кальций-фосфорного обмена и регресс рахитоподобных изменений скелета^[4].

Важным аспектом лечения является регулярный мониторинг лабораторных показателей (кальция, фосфора, паратиреоидного гормона и метаболитов витамина D), а также контроль кальциурии в связи с риском развития гиперкальциурии и нефрокальциноза при избыточной терапии^[2].

Дополнительно могут применяться немедикаментозные методы реабилитации, включая лечебную физкультуру, массаж и физиотерапию, направленные на восстановление двигательной активности и коррекцию мышечной гипотонии^[5].

При данной форме рахита возможно наступление спонтанной ремиссии заболевания, на фоне которой терапия может быть полностью отменена^[3].

Прогноз при витамин D-зависимом рахите 1А типа благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении. Заместительная терапия активными метаболитами витамина D и препаратами кальция позволяет полностью устранить клинические проявления заболевания, нормализовать кальций-фосфорный обмен и предотвратить развитие рахитоподобных деформаций скелета. Без адекватной терапии заболевание может приводить к выраженным скелетным изменениям, потере зубов, мышечной слабости, судорожному синдрому и другим тяжёлым осложнениям^[5].

Наблюдение у врача-педиатра. Рекомендуется регулярная оценка биохимических показателей крови: концентрации кальция, фосфора, активности щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона, а также концентрации кальцитриола^[5].

Специфических мер профилактики не разработано. Рекомендуется проведение пренатальной и преимплантационной диагностики в семьях, где есть пациенты с идентифицированным диагнозом^[8].