АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

ABCA4

Член 4 подсемейства A (АВС1) ATP-связывающей кассеты, также известный как ABCA4 или ABCR — белок, который в организме человека кодируется геном ABCA4.[1][2][3]

ABCA4 — это член семейства АТФ-связывающего кассетного транспортера, подсемейства A (АВС1), обнаруженного исключительно у многоклеточных эукариот[1]. Ген изолирован и охарактеризован в 1997 году как ген, который вызывает болезнь Штаргардта, аутосомно-рецессивные заболевания, порождающие дегенерацию жёлтого пятна[4]. Ген ABCA4 транскрибирует большой ретино-специфический белок с двумя трансмембранными доменами (TMD), двумя гликозилированными внеклеточными доменами (ECD), и двумя нуклеотидосвязывающими доменами (NBD). Белок ABCA4 почти исключительно выражен в сетчатке, локализуясь в наружном сегменте диска фоторецепторов[5].

Что важно знать
Член 4 подсемейства A ATP-связывающей кассеты
Идентификаторы
Символ ABCA4 ; ABC10; ABCR; ARMD2; CORD3; FFM; RMP; RP19; STGD; STGD1
Внешние ID OMIM: 601691 MGI: 109424 HomoloGene: 298 GeneCards: Ген ABCA4
Генная онтология
Функция • phospholipid-translocating ATPase activity

• transporter activity
• ATP binding

• ATPase activity, coupled to transmembrane movement of substances
Компонент клетки • integral component of plasma membrane

• membrane

• photoreceptor disc membrane
Биологический процесс • retinoid metabolic process

• ATP catabolic process
• phospholipid transfer to membrane
• transport
• visual perception
• phototransduction, visible light
• phospholipid translocation
• photoreceptor cell maintenance

• transmembrane transport
Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
PBB GE ABCA4 210082 at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 24 11304
Ensembl ENSG00000198691 ENSMUSG00000028125
UniProt P78363 O35600
RefSeq (мРНК) NM_000350 NM_007378
RefSeq (белок) NP_000341 NP_031404
Локус (UCSC) Chr 1:
94.46 – 94.59 Mb		 Chr 3:
122.04 – 122.18 Mb
Поиск в PubMed Искать Искать

Структура

Недавно предложенная структура ABCA4 предполагает наличие трансмембранных доменов (TMDS), двух больших гликозилированных внеклеточных доменов (ECD), и двух внутренних нуклеотидосвязывающих доменов (NBD). Один Трансмембранный домен пересекает мембрану вместе с шестью единицами белка, связанных друг с другом с образованием домена. Трансмембранные домены, как правило, не консервативны из-за своей специфики и разнообразия функций в качестве каналов или лигандсвязывающих контроллеров. Тем не менее, нуклеотидсвязывающий домен высоко консервативны в разных геномах — наблюдается постоянство, с которым они связывают и гидролизуют АТФ. Нуклеотидсвязывающий домен связывает молекулы аденозинтрифосфата (АТФ), для проведения изменений в конформации транспортёра АВС. Зрелый белок ABCA4 образует гетеродимер: два димеризованных отсека канала отличаются друг от друга. Когда трансмембранные домены расположены в мембране, они образуют бочкообразную структуру, проницаемую для ретиноидных лигандов и контролирует доступность связывающего их сайта[6]. После того, как АТФ гидролизуется в нуклеотидсвязывающем канале, они объединяются, чтобы изменить трансмембранный домен, что в свою очередь, приводит к модуляции связывания лиганда с каналом[7]. В недавно предложенной модели ретиноидной передачи, наступающей в результате переменного воздействия внешних и внутренних трансмембранных лигандосвязанных сайтов, всё управляется путём связывания АТФ. Эта модель основана на недавних структурных анализах бактериальных транспортеров ABC.

Функция

ABCR локализуется в наружном сегменте дисковых ободков палочек и колбочек. ABCR выражен гораздо меньше, чем родопсин, примерно в 1:120. Сравнение между ABCA4 млекопитающих и другими ABCs, клеточной локализации ABCA4 и анализ ABCA4 нокаутных мышей показывают, что ABCA4 может функционировать как направленная внутрь флиппаза ретиноидов.[8] Флиппаза представляет собой трансмембранный белок, который «переворачивает» свою конформацию для транспортировки материалов через мембрану. В случае ABCA4, флиппазы облегчают передачу N-ретинил-фосфатидилэтаноламина (PE-NR), ковалентного аддукта ретинальдегида (ATR) с фосфатидилэтаноламином (PE) из ловушки внутри диска, как заряженных частиц в наружный слой цитоплазматической поверхности.[9] После транспортировки, ATR уменьшается до витамина А, а затем переносятся в пигментный эпителий сетчатки, для переработки в 11-cis-ретинал. Эта альтернативная модель доступа для ABCA4 имеет четыре этапа: (1) связывание АТФ с NBD для доставки двух NBDs вместе и выставления во внешнем вестибюле сайта с высокородственными связями, находящимся в TMD (2) связывание NR-PE/ATR на внеклеточной стороне канала (3) гидролиз АТФ для содействия открытия шлюза и движения NR-PE/ATR через мембрану к сайту низкородственных связей на внутриклеточной части TMD, (4) выделение аденозиндифосфата (АДФ) и неорганического фосфата (Рi)для освобождения связанного лиганда. Канал снова готов к передаче другой молекулы NR-PE / ATR .

ABCR — / - нокаутных мышей вызывает задержку адаптации к темноте, но в конце концов этот процесс управляется.[8] Это свидетельствует о массовых путях трансмембранной диффузии, которые удаляют ATR/NR-PE из внеклеточных мембран. После освещения сетчатки сильным светом, ATR/NR-PE значительно накапливаются в наружных сегментах. Это накопление приводит к образованию токсичной катионной бис-пиридинийной соли, N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина (A2E), что приводит у человека к сухой и влажной возрастной макулярной дегенерации.[10] Из этого эксперимента был сделан вывод, что ABCR играет важную роль в очистке накопленных ATR/NR-PE, чтобы предотвратить образование А2Е на внеклеточных поверхностях фоторецепторов во время восстановления.

Клиническое значение

Мутации в гене ABCA4, как известно, вызывают аутосомно-рецессивную болезнь Штаргардта, которая является наследственной ювенильной дегенерацией жёлтого пятна, причиной прогрессирующей потери фоторецепторов. Болезнь Штаргардта характеризуется снижением остроты зрения и цветового зрения, потерей центрального (макулярного) зрения, замедленной адаптацией к темноте и накоплением аутофлоресцентного липофусцина RPE[10]. Удаление NR-PE/ATR по видимому имеет важное значение для нормального восстановления и смягчения постоянной опсин-сигнализации, которая вызывает вырождение фоторецепторов. ABCA4 также снижает долгосрочные последствия накопления ATR, что приводит к необратимой привязки ATR ко второй молекуле ATR и NR-PE чтобы сформировать Дигидро-N-ретинилиден-N-ретинилфосфатидильный этаноламин (A2PE-H2). A2PE-H2 ловит ATR и накапливает в наружных сегментах для дальнейшего окисления в N-ретинилиден-N-ретинилфосфатидильный этаноламин (A2PE). После суточного дискового обновления и фагоцитоза внешнего сегмента RPE клеток, A2PE гидролизуется внутри RPE фаголизосомы, чтобы сформировать A2E.[10] Накопление А2Е, оказывает токсическое действие на первичном уровне ПЭС и разрушает вторичные фоторецепторы при макулярной дегенерации.

Дополнительные заболевания, которые можно связать с мутациями в ABCA4 включают болезнь Штаргардта, дистрофию колбочек, пигментный ретинит и возрастную макулярную дегенерацию .

Исследование GENEVA Cleft Consortium впервые выявило связь ABCA4 с заячьей губой и/или волчьей пастью и с множеством маркеров, свидетельствующих о связи и ассоциации на уровне генома[11]. Хотя SNP в этом гене связан с заячьей губой/волчьей пастью, это не даёт никаких функциональных или выраженных данных в поддержку его как этиологического гена, который может находиться в области, примыкающей к ABCA4.[12] Комбинация генома широкого объединения, вариантов редкой последовательности, кодирующей черепно-лицевую специфическую экспрессию и взаимодействие с IRF6 подтверждают роль прилегающего гена ARHGAP29, который, скорее всего играет роль этиологического гена в несиндромальной заячьей губе и/или волчьей пасти.[13]

Примечания

Литература

  • MacDonald I.M. Genetic aspects of age-related macular degeneration (англ.) // Can. J. Ophthalmol. : journal. — 2006. — Vol. 40, no. 3. — P. 288—292. — doi:10.1139/i05-002. — PMID 15947798.
  • Bonaldo M.F., Lennon G., Soares M.B. Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery (англ.) // Genome Research : journal. — 1997. — Vol. 6, no. 9. — P. 791—806. — doi:10.1101/gr.6.9.791. — PMID 8889548.
  • Allikmets R., Singh N., Sun H., et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 1997. — Vol. 15, no. 3. — P. 236—246. — doi:10.1038/ng0397-236. — PMID 9054934.
  • Martínez-Mir A., Bayés M., Vilageliu L., et al. A new locus for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP19) maps to 1p13-1p21 (англ.) // Genomics. — Academic Press, 1997. — Vol. 40, no. 1. — P. 142—146. — doi:10.1006/geno.1996.4528. — PMID 9070931.
  • Azarian S.M., Travis G.H. The photoreceptor rim protein is an ABC transporter encoded by the gene for recessive Stargardt's disease (ABCR) (англ.) // FEBS Letters : journal. — 1997. — Vol. 409, no. 2. — P. 247—252. — doi:10.1016/S0014-5793(97)00517-6. — PMID 9202155.
  • Sun H., Nathans J. Stargardt's ABCR is localized to the disc membrane of retinal rod outer segments (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 1997. — Vol. 17, no. 1. — P. 15—6. — doi:10.1038/ng0997-15. — PMID 9288089.
  • Allikmets R. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 1997. — Vol. 17, no. 1. — P. 122. — doi:10.1038/ng0997-122a. — PMID 9288113.
  • Allikmets R., Shroyer N.F., Singh N., et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration (англ.) // Science : journal. — 1997. — Vol. 277, no. 5333. — P. 1805—1807. — doi:10.1126/science.277.5333.1805. — PMID 9295268.
  • Martínez-Mir A., Paloma E., Allikmets R., et al. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt disease gene ABCR (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 1998. — Vol. 18, no. 1. — P. 11—2. — doi:10.1038/ng0198-11. — PMID 9425888.
  • Cremers F.P., van de Pol D.J., van Driel M., et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt's disease gene ABCR (англ.) // Human Molecular Genetics : journal. — Oxford University Press, 1998. — Vol. 7, no. 3. — P. 355—362. — doi:10.1093/hmg/7.3.355. — PMID 9466990.
  • Nasonkin I., Illing M., Koehler M.R., et al. Mapping of the rod photoreceptor ABC transporter (ABCR) to 1p21-p22.1 and identification of novel mutations in Stargardt's disease (англ.) // Hum. Genet. : journal. — 1998. — Vol. 102, no. 1. — P. 21—6. — doi:10.1007/s004390050649. — PMID 9490294.
  • Gerber S., Rozet J.M., van de Pol T.J., et al. Complete exon-intron structure of the retina-specific ATP binding transporter gene (ABCR) allows the identification of novel mutations underlying Stargardt disease (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press, 1998. — Vol. 48, no. 1. — P. 139—142. — doi:10.1006/geno.1997.5164. — PMID 9503029.
  • Azarian S.M., Megarity C.F., Weng J., et al. The human photoreceptor rim protein gene (ABCR): genomic structure and primer set information for mutation analysis (англ.) // Hum. Genet. : journal. — 1998. — Vol. 102, no. 6. — P. 699—705. — doi:10.1007/s004390050765. — PMID 9703434.
  • Rozet J.M., Gerber S., Souied E., et al. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies (англ.) // European Journal of Human Genetics : journal. — 1998. — Vol. 6, no. 3. — P. 291—295. — doi:10.1038/sj.ejhg/5200221. — PMID 9781034.
  • Lewis R.A., Shroyer N.F., Singh N., et al. Genotype/Phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease (англ.) // American Journal of Human Genetics : journal. — 1999. — Vol. 64, no. 2. — P. 422—434. — doi:10.1086/302251. — PMID 9973280. — PMC 1377752.
  • Sun H., Molday R.S., Nathans J. Retinal stimulates ATP hydrolysis by purified and reconstituted ABCR, the photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter responsible for Stargardt disease (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — Vol. 274, no. 12. — P. 8269—8281. — doi:10.1074/jbc.274.12.8269. — PMID 10075733.
  • Maugeri A., van Driel M.A., van de Pol D.J., et al. The 2588G→C mutation in the ABCR gene is a mild frequent founder mutation in the Western European population and allows the classification of ABCR mutations in patients with Stargardt disease (англ.) // American Journal of Human Genetics : journal. — 2000. — Vol. 64, no. 4. — P. 1024—1035. — doi:10.1086/302323. — PMID 10090887. — PMC 1377826.
  • Fishman G.A., Stone E.M., Grover S., et al. Variation of clinical expression in patients with Stargardt dystrophy and sequence variations in the ABCR gene (англ.) // JAMA Ophthalmology : journal. — 1999. — Vol. 117, no. 4. — P. 504—510. — doi:10.1001/archopht.117.4.504. — PMID 10206579.
  • Körschen H.G., Beyermann M., Müller F., et al. Interaction of glutamic-acid-rich proteins with the cGMP signalling pathway in rod photoreceptors (англ.) // Nature : journal. — 1999. — Vol. 400, no. 6746. — P. 761—766. — doi:10.1038/23468. — PMID 10466724.
  • Zhang K., Garibaldi D.C., Kniazeva M., et al. A novel mutation in the ABCR gene in four patients with autosomal recessive Stargardt disease (англ.) // American Journal of Ophthalmology : journal. — 1999. — Vol. 128, no. 6. — P. 720—724. — doi:10.1016/S0002-9394(99)00236-6. — PMID 10612508.