Якупов в составе молодёжной сборной России на чемпионате мира 2012
В сезоне 2009/10 выступал за команду МХЛ «Реактор», в составе которой провёл 14 игр, набрал 6 (4+2) очков и 26 минут штрафа. Концовку сезона Наиль пропустил из-за травмы руки, что также помешало ему помочь сборной на юниорском чемпионате мира в Минске. За юниорскую сборную он выступал на Кубке Вызова в Канаде, где был единственным игроком 1993 года рождения. В четырёх матчах форвард забросил 2 шайбы и сделал 1 передачу.
На Драфте НХЛ 2012 выбран под общим первым номером «Эдмонтон Ойлерз», став таким образом третьим россиянином, выбранным под общим первым номером в НХЛ (после Ковальчука и Овечкина). 23 июля 2012 он подписал трёхлетний контракт новичка с «Эдмонтон Ойлерз». Немало тому поспособствовал то, что Наиль набрал 170 очков в 107 матчах за два сезона в клубе «Сарния Стинг» юниорской лиги Онтарио.
На время локаута в НХЛ присоединился к выступающему в КХЛ «Нефтехимику».
В составе молодёжной сборной России участвовал в двух чемпионатах мира 2012 и 2013 годов, на которых завоевал серебряную и бронзовую медали. На МЧМ 2013 был капитаном сборной.
Дебютировал в НХЛ 20 января 2013 года в матче против «Ванкувер Кэнакс». Свой первый гол забил 22 января в ворота «Сан-Хосе Шаркс».
В своём первом же сезоне стал среди новичков НХЛ лучшим бомбардиром — 31 очко (17+14) и лучшим снайпером — 17 шайб (из них 6 в большинстве, также лучший результат среди новичков). Оба его показателя по забитым голам оказались лучшими и среди игроков «Эдмонтона». Кроме этого, Наиль отметился лучшим процентом реализации среди всех полевых игроков своего клуба — 21 % его бросков достигли цели (81 бросок/17 голов). А в завершающем матче сезона Якупов сделал хет-трик в ворота «Ванкувер Кэнакс». После первого успешного сезона результативность Якупова стала снижаться, а его показатель полезности в сезонах 2013-14 (-33) и 2014-15 (-35) стал одним из худших в лиге[4].
13 апреля 2015 года Якупов подписал с «Эдмонтоном» новый двухлетний контракт на общую сумму $5 млн[5].
7 октября 2016 года был обменян в «Сент-Луис Блюз» на молодого нападающего Зака Почиро и условный выбор в 3-м раунде драфта 2017.[6] За «музыкантов» провел 40 матчей, набрав 9 очков, но не сыграл в плей-офф.
По окончании контракта «Сент-Луис» не сделал квалификационное предложение Наилю, и летом 2017 игрок подписал 1-летний контракт с «Колорадо Эвеланш» на $875 тыс.
Якупов удачно начал сезон 2017/18, набрав в первых пяти играх за «Колорадо» пять очков (3+2)[7]. Но затем результативность форварда вновь упала, за весь чемпионат он набрал всего 16 очков (9+7) и не попал в состав в играх плей-офф. Клуб не стал предлагать ему новый контракт и Наиль принял решение продолжить карьеру в России. В июле 2018 года подписал однолетний контракт с клубом Континентальной хоккейной лиги СКА[8].
В целом за шесть сезонов в НХЛ Якупов провёл 350 матчей, это самый низкий показатель среди форвардов лиги, выбранных на драфте под первым номером за весь период с 1963 по 2012 годы[9].
В сезоне КХЛ 2019/20 Якупов в составе СКА набрал 20 очков (10+10) в 46 матчах при показателе полезности +4.
8 мая 2020 года СКА обменял 26-летнего Якупова в подольский «Витязь»[10]. СКА получил права на 21-летнего нападающего Германа Рубцова, выступавшего в тот момент в Северной Америке в системе «Филадельфии Флайерз», также игроком СКА стал 21-летний форвард Павел Колтыгин[11].
За «Витязь» Якупов не провёл ни одного матча. 14 июня 2020 года «Витязь» обменял Якупова в хабаровский «Амур» на денежную компенсацию[12]. Осенью 2020 года сыграл за «Амур» в КХЛ 15 матчей, в которых набрал 7 очков (1+6). Единственную шайбу забросил 24 сентября в ворота нижегородского «Торпедо».
20 октября 2020 года перешёл в «Авангард» в обмен на денежную компенсацию[13]. 24 октября 2020 года дебютировал в составе нового клуба в игре против «Автомобилиста» (6:3), провёл на льду 16 минут и забросил одну шайбу.
С сезона 2023/24 играл в «Нефтехимике». В 31 матче набрал 19 очков.
13 августа 2024 года подписал однолетнее соглашение с китайским «Куньлунем»[14].
Наиль Якупов по национальности является татарином, а по вероисповеданию мусульманином.[15][16][17] Отец Наиля, Раиль Якупов является хоккейным тренером и функционером. Входил в тренерский штаб «Нефтехимика» и был спортивным директором «Нефтяника» из Альметьевска.[18] Во время своего выступления за «Эдмонтон Ойлерз» жил вместе с семьей в Канаде.[19] Также дома у хоккеиста живёт собака породы бишон фризе по кличке Хади. Является болельщиком лондонского «Челси»[20]. Есть двоюродный брат, Рауль Якупов, который в данный момент играет за молодёжную команду "Реактор".