Радд, Кристофер Э.

Радд внёс вклад в понимание внутриклеточных сигналов, которые контролируют Т-клеточный иммунитет. Он первым^[1] обнаружил, что внутриклеточные белковые киназы взаимодействуют с поверхностными рецепторами. Это взаимодействие запускает внутриклеточный каскад фосфорилирования белков по остаткам тирозина. Радд выявил взаимодействие Т-клеточных корецепторов CD4 (который также является рецептором вируса иммунодефицита человека, ВИЧ-1) и CD8 на Т-клетках с протеинтирозинкиназой p56lck. Его открытие стало первым примером участия членов семейства киназ протоонкогена pp60src в нормальной передаче клеточных сигналов. Позднее было установлено, что другие рецепторы используют родственные src киназы для регуляции клеточного роста. В иммунологии комплексы CD4- и CD8-p56lck признаны инициаторами активации Т-клеток. Этот процесс приводит к привлечению второй тирозинкиназы ZAP-70. Она контролирует способность Т-клеток реагировать на чужеродные патогены, трансплантаты и неоантигены раковых клеток.

Радд также раскрыл сигнальные механизмы, с помощью которых корецепторы CD28, CTLA-4 и ICOS модулируют ответы Т-клеток. Он показал, что CTLA-4 активирует подвижность и миграцию Т-клеток. На основе этого Радд предложил модель «сигнала обратной остановки» для объяснения ингибирования Т-клеточных ответов на антиген с помощью CTLA-4. Его исследования также показали, что мутантная форма адаптерного белка иммунных клеток ADAP блокирует заражение Т-клеток вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Этот белок был идентифицирован в его лаборатории. Кроме того, его лаборатория первой применила низкомолекулярные ингибиторы (SMI) киназы гликогенсинтазы-3 (GSK-3). Они используются для подавления ингибирующего корецептора запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1) в иммунотерапии рака.

Работа Радда заложила основу для терапии рака с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR). Этот метод был разработан Зелигом Эшхаром (Израиль) и Карлом Джуном (США). Т-клетки, трансдуцированные химерными рецепторами для распознавания и уничтожения раковых клеток, используют активационные мотивы на основе тирозина иммунорецепторов (ITAM) (мишень p56lck). Они также применяют сигнальные мотивы CD28, которые были идентифицированы лабораторией Радда.