В июне 1941 года5-й армия М. И. Потапова принимала участие в составе Юго-Западного фронта в битве за Дубно-Луцк-Броды. Понеся значительные потери, особенно в танках, 5-я армия отошла в Коростеньский укрепрайон, где продолжала вести оборонительные бои и постоянно угрожала с севера немецким войскам, штурмующим Киев. 20 августа по приказу командующего Юго-Западным фронтомМ. П. Кирпоноса5-й армия под командованием М. И. Потапова отошла за Днепр, организовав оборону по его левому берегу на рубеже Лоев-Окуниново, одновременно прикрывая Чернигов с севера, где под напором 2-й немецкой армии из района Гомеля откатывалась на запад 21-я армия.
Вследствие несогласованности действий между руководством 5-й армии М. И. Потапова и 37-й армии А. А. Власова, противнику удалось захватить плацдарм на левом берегу Днепра в районе деревни Окуниново с невзорванным мостом. Это отвлекло значительные силы 5-й армии, которая вместо усиления обороны на севере была вынуждена контратаковать Окуниновский плацдарм. М. И. Потапов сосредоточил на этом участке до 30 % всех сил армии, что привело к ослаблению обороны на других участках. 28 августа на северном участке обороны 5-й армии 2-я немецкая армия начала наступление на Чернигов. Обескровленные в предыдущих боях, части 5-й армии не смогли удержать город и отошли за Десну. В сентябре 1941 года в последние часы перед пленом сражался врукопашную, но был тяжело ранен осколком снаряда и потерял сознание.
Находясь на стыке немецких групп армий, 5-й армия под командованием Потапова постоянно в течение первых месяцев войны представляла реальную угрозу немецким группе армий «Центр» и группе армий «Юг». Потапов показал себя умелым командующим, способным быстро перегруппировать войска для внезапного удара, выстроить стойкую оборону и умело нанести контрудар.
В немецком плену Потапов находился до апреля 1945 года, где держался мужественно и с достоинством. На допросах он рассказал об уже завершившихся боевых действиях своей армии в первые месяцы войны, но уклонился от ответов на все вопросы о боевых действиях в текущее время и о планах командования. На первом же допросе заявил, что война не будет прекращена, даже если немцы дойдут до Урала.[3] Содержался в лагерях Хаммельбург, Хоэльштейн, Вайсенбург, Моозбур.
Сталин высоко оценил мужество, стойкость и отвагу Потапова, который был восстановлен на военной службе без какого-либо поражения в правах и продолжал расти по службе. В 1947 году он окончил Высшие академические курсы при Военной академии Генштаба. В 1954 году принимал активное участие в учениях по применению атомного оружия, проводившихся на Тоцком полигоне.
Умер 26 января1965 года. По мнению маршала К. Е. Ворошилова, причиной смерти стало ошибочное решение о проведении лучевой терапии по поводу кожного новообразования.