Фершт, Алан Рой

В 1968—1969 годах работал в Брандейском университете под руководством Уильяма Дженкса. В 1969 году вернулся в Кембридж, где до 1977 года руководил группой в Лаборатории молекулярной биологии MRC, а до 1972 года был младшим научным сотрудником в колледже Иисуса. С 1978 по 1988 год был профессором-исследователем Вольфсона Лондонского королевского общества и профессором биологической химии в Имперском колледже Лондона. В 1978—1979 годах находился в творческом отпуске в Стэнфордском университете по стипендии Элеоноры Рузвельт Американского онкологического общества, работая с Артуром Корнбергом. С 1988 по 2010 год был профессором органической химии имени Гершеля Смита в Кембридже. С 1990 по 2010 год занимал должность директора Кембриджского центра белковой инженерии. По достижении пенсионного возраста стал почётным руководителем группы в Лаборатории молекулярной биологии MRC. Является пожизненным членом колледжа Гонвилл-энд-Киз.

В рамках работы над докторской диссертацией Фершт изучал внутримолекулярный катализ при гидролизе аспирина как модель ферментативного катализа. Дэвид Мервин Блоу и Макс Перуц пригласили его в Лабораторию молекулярной биологии MRC для работы над механизмом ферментов. Фершт самостоятельно освоил энзимологию. По мнению Атела Корниш-Боудена, последнее крупное достижение в понимании стационарной кинетики принадлежит Фершту, который впервые ввёл осмысленное определение специфичности. Фершт указал, что ${\displaystyle k_{\text{cat}}/K_{\mathrm {m} }}$ в кинетике Михаэлиса — Ментен является параметром, измеряющим способность фермента различать субстраты, доступные одновременно, и поэтому даёт единственное осмысленное физиологическое определение специфичности. По этой причине Международный союз биохимии и молекулярной биологии рекомендовал называть это отношение константой специфичности.

Фершт использовал измерения ${\displaystyle k_{\text{cat}}/K_{\mathrm {m} }}$ для количественной оценки роли энергий связывания в катализе и специфичности, в частности, в точности отбора аминокислот при биосинтезе белка аминоацил-тРНК-синтетазами, где он сформулировал механизм редактирования «двойного сита». Фершт был одним из первых классических энзимологов, применивших технологию рекомбинантных ДНК, которую он освоил в лаборатории Артура Корнберга, измеряя точность репликации ДНК по кинетике мутагенеза in vivo. В 1982 году он начал сотрудничество с сэром Грегори Уинтером. Они первыми создали мутацию в белке с известной структурой — тирозил-тРНК-синтетазе. Фершт стал пионером белковой инженерии как инструмента для анализа структуры и механизма белков, а Уинтер — как инструмента для инженерии антител. С 1990 по 2010 год они были директором и заместителем директора Центра белковой инженерии соответственно. Фершт показал, что соотношения свободной энергии могут применяться для анализа нековалентных взаимодействий в переходных состояниях реакций, катализируемых ферментами, и для вывода их структур. Этот метод аналогичен физико-химическим методам для переходных состояний в ковалентных реакциях путём измерения изменений в кинетике и термодинамике при небольших изменениях в структуре реагентов. Эта процедура изучения мутантов, созданных методами белковой инженерии, названная анализом Фи-значений, затем была применена для вывода структуры переходных состояний фолдинга белка и выяснения механизмов фолдинга белка. Анализ Фи-значений фолдинга однодоменного белка ингибитора химотрипсина 2 выявил фундаментальный механизм фолдинга — «нуклеацию-конденсацию», при котором сворачивающаяся цепь коллапсирует в расширенном переходном состоянии вокруг одновременно формирующегося ядра. Его интересы также включают неправильный фолдинг белков, заболевания и рак.

Фершт женился на Мэрилин Перселл в 1966 году, у них есть сын и дочь. Его увлечения включают шахматы, часовое дело и фотографию дикой природы.