Берреттини одержал две победы на «челленджерах». В 2017 году в финале турнира в Сан-Бенедетто он переиграл Ласло Дьере из Сербии. В 2017 году дебютировал на турнирах серии ATP-тура. Первую игру сыграл против Фабио Фоньини в первом круге турнира в Риме.
На Открытом чемпионате Австралии 2018 года проиграл в решающем матче квалификации американцу Денису Кудле (6-4 3-6 5-7), но попал в основную сетку как «лаки-лузер». В первом круге уступил французу Адриану Маннарино (4-6 4-6 4-6). В феврале 2018 года выиграл «челленджер» в Бергамо, в финале в трёх сетах был обыгран Стефано Наполитано. В марте дошёл до финала «челленджера» в США, но уступил Михаилу Кукушкину (2-6 6-3 1-6). На Открытом чемпионате Франции обыграл немца Оскара Отте и Эрнестса Гулбиса из Латвии, но в третьем круге уступил 8-й ракетке мира Доминику Тиму (3-6 7-6 3-6 2-6).
В июле 2018 года в швейцарском Гштаде выиграл турнир ATP 250 на грунте и в одиночном, и в парном разрядах (вместе с опытнейшим Даниэле Браччали). При этом в одиночном разряде Берретини выиграл все пять матчей в двух сетах, включая финал у Роберто Баутисты-Агута. На Открытом чемпионата США в первом же круге уступил в трёх сетах Денису Кудле.
В сентябре 2018 года выиграл второй турнир ATP в парном разряде — в Санкт-Петербурге вместе с Фабио Фоньини.
В марте 2019 года выиграл турнир серии челленджер в Фениксе (США), обыграв в финале в трёх сетах Михаила Кукушкина из Казахстана.
Берреттини на Уимблдоне 2019 года
В июле 2019 Маттео участвовал в Уимблдонском турнире, где дошёл до 1/8 финала, но проиграл без борьбы будущему финалисту швейцарцу Роджеру Федереру в трёх сетах.
На Открытом чемпионате США 2019 года впервые в карьере вышел в 1/2 финала турнира Большого шлема. Маттео последовательно обыграл Ришара Гаске (6-4 6-3 2-6 6-2), Джордана Томпсона (7-5 7-6(7-5) 4-6 6-1), Алексея Попырина (6-4 6-4 6-7(3-7) 7-6(7-2)) и Андрея Рублёва (6-1 6-4 7-6(8-6)). В четвертьфинале Берреттини в пяти партиях обыграл Гаэля Монфиса со счётом 3-6 6-3 6-2 3-6 7-6(7-5) и стал первым с 1977 года итальянцем, вышедшим в полуфинал этого турнира. На этой стадии Берреттини уступил Рафаэлю Надалю со счётом 6-7(6-8) 4-6 1-6.
В ноябре 2019 года Берреттини достиг 8-го места рейтинга ATP в одиночном разряде[3].
В 2020 году на трёх турнирах Большого шлема (Уимблдон не проводился из-за пандемии COVID-19) ни разу не сумел выйти в четвертьфинал, лучший результат — 4-й круг на Открытом чемпионате США, где Андрей Рублёв взял реванш у итальянца (4-6 6-3 6-3 6-3) за поражение на этой же стадии турнира в 2019 году. За весь год итальянец ни разу не играл в финале турнира ATP, но тем не менее закончил сезон на 10-м месте в рейтинге.
На Открытом чемпионате Франции 2021 года Берреттини был посеян под 9-м номером и дошёл до четвертьфинала, выиграв три матча, а в 4-м круге Роджер Федерер отказался от игры. В 1/4 финала итальянец проиграл Рафаэлю Надалю со счётом 3-6 2-6 7-6(7-5) 5-7.
На Уимблдонском турнире 2021 года Маттео был посеян под 7-м номером и уверенно выиграл первые 4 матча, отдав только один сет в первом круге против Гидо Пельи. В четвертьфинале Берреттини обыграл 16-го сеянного Феликса Оже-Альяссима в 4 партиях (6-3 5-7 7-5 6-3). В полуфинале Берреттини победил 14-го сеянного Хуберта Хуркача со счётом 6-3 6-0 6-7(3-7) 6-4 и впервые в карьере вышел в финал турнира Большого шлема. Последний раз итальянец играл в финале турнира Большого шлема в мужском одиночном разряде в 1976 году (Адриано Панатта во Франции), а на Уимблдоне не играл никогда (итальянки также не доходили до финала в одиночном разряде). В финале Берреттини проиграл первой ракетке мира Новаку Джоковичу со счётом 7-6(7-4) 4-6 4-6 3-6.
На Открытом чемпионате США 2021 года был посеян шестым и дошёл до 1/4 финала, где вновь в 4 сетах уступил Джоковичу, выиграв первую партию (7-5 2-6 2-6 3-6).
На Итоговом турнире ATP Берреттини отказался от игры по ходу первого матча против Александра Зверева (оставшиеся два матча вместо Маттео сыграл запасной Янник Зиннер). 2021 год Берреттини закончил на седьмом месте в рейтинге.
На Открытом чемпионате Австралии 2022 года Берреттини был посеян седьмым (фактически шестым с учётом отсутствия Джоковича) и дошёл до полуфинала. Особенно трудными для Берретини стали матчи против юного Карлоса Алькараса в третьем круге и ветерана Гаэля Монфиса в 1/4 финала (как и на Открытом чемпионате США 2019 года), которые итальянец выиграл в 5 сетах. Берретини стал первым в истории итальянцем, который играл как минимум в 1/4 финала на всех турнирах Большого шлема, а также первым теннисистом, рождённым в 1990-е годы, с таким достижением. Кроме того, Берреттини стал первым в истории итальянцем, вышедшим в полуфинал Открытого чемпионата Австралии в одиночном разряде.
В 2024 году Берреттини выиграл два титула: в Марракеше и Гштаде.