CAF-1
CAF-1 (chromatin assembly factor-1) представляет собой комплекс, состоящий из трёх субъединиц: Chaf1a (p150), Chaf1b (p60) и p50. Этот комплекс переносит тетрамер (четвёрку) гистонов H3/H4 на реплицирующуюся ДНК[1][2][3]. CAF-1 участвует в создании клеточной эпигенетической памяти, необходимой для поддержания индивидуальных черт (дифференцировки) соматических клеток.
CAF-1 требуется для пространственной организации и эпигенетической маркировки доменов гетерохроматина в плюрипотентных эмбриональных стволовых клетках[4].
Путём подавления активности CAF-1 необходимой для сборки хроматина можно перевести эмбриональные стволовые клетки в состояние тотипотентности характерное для ранних эмбрионов 2-клеточной стадии[5].
Подбором оптимального уровня CAF-1 и факторов транскрипции можно повысить эффективность репрограммирования на несколько порядков и сократить продолжительность репрограммирования в ИПСК до всего лишь 4 дней. Очевидно, подавление активности CAF-1 приводит к образованию более доступной структуры хроматина на энхансерных участках во время ранних стадий репрограммирования. Эти изменения сопровождаются снижением численности соматических гетерохроматиновых доменов, увеличением связывания Sox2 с участками, отвечающими за плюрипотентность, и активацией соответствующих генов. Подавление CAF-1 также повышает эффективность прямой трансдифференцировки В-клеток в макрофаги и фибробластов в нейроны[6].
Предполагается, что во время дифференцировки стволовых клеток и клеток-предшественников CAF-1 поддерживает точность и правильность клонирования клеток, целостность клонов, контролируя доступность хроматина в специфических локусах и ограничивая связывание транскрипционных факторов, таких как ELF1, что предотвращает их эктопическое связывание на альтернативных сайтах. Истощение CAF-1 способствует открытию хроматина в определенных локусах, что приводит к конкурентному связыванию факторов транскрипции на альтернативных сайтах и как результат к неоднородности программ транскрипции, что приводит к неоднородным результатам дифференцировки[7]
Примечания
Литература
- Memory loss enables the production of stem cells. ScienceDaily
- Yu, Z., Liu, J., Deng, W. M., & Jiao, R. (2015). Histone chaperone CAF-1: essential roles in multi-cellular organism development. Cellular and Molecular Life Sciences, 72(2), 327-337. doi:10.1007/s00018-014-1748-3
- Kaufman, P. D. (2015). Want reprogramming? Cut back on the chromatin assembly!. Nature structural & molecular biology, 22(9), 648-650. doi:10.1038/nsmb.3081
- Polo, S. E., & Almouzni, G. (2015). Chromatin dynamics after DNA damage: The legacy of the access–repair–restore model. DNA repair. 36, 114–121 doi:10.1016/j.dnarep.2015.09.014
- Wang, Z., Wu, R., Nie, Q., Bouchonville, K. J., Diasio, R. B., & Offer, S. M. (2021). Chromatin assembly factor 1 suppresses epigenetic reprogramming toward adaptive drug resistance. Journal of the National Cancer Center, 1(1), 15-22. https://doi.org/10.1016/j.jncc.2020.12.003
- Sauer, P. V., Gu, Y., Liu, W. H., Mattiroli, F., Panne, D., Luger, K., & Churchill, M. E. (2018). Mechanistic insights into histone deposition and nucleosome assembly by the chromatin assembly factor-1. Nucleic acids research, 46(19), 9907-9917. PMID 30239791 PMC 6212844 doi:10.1093/nar/gky823